Pesquisar

sexta-feira, 27 de outubro de 2017

Métodos laboratoriais utilizando anticorpos

Fonte: Livro Imunologia Celular e Molecular - 8ª Ed.

Autores: Abul Lichtman, Andrew Abbas


A requintada especificidade dos anticorpos para antígenos particulares torna os anticorpos valiosos reagentes para a detecção, purificação e quantificação dos antígenos. Pelo fato de os anticorpos poderem ser produzidos contra virtualmente qualquer tipo de macromoléculas e pequenas moléculas químicas, as técnicas baseadas em anticorpos podem ser usadas para estudar virtualmente qualquer tipo de molécula em solução ou nas células. O método para a produção de anticorpos monoclonais (Cap. 5) aumentou significativamente nossa habilidade em gerar anticorpos de quase qualquer especificidade desejada. Historicamente, muitos dos usos dos anticorpos dependiam da habilidade do anticorpo e da especificidade do antígeno em formar grandes imunocomplexos, ou em solução ou em géis, que pudessem ser detectados por vários métodos óticos. Estes métodos foram de grande importância nos estudos iniciais, mas atualmente foram substituídos quase que completamente por métodos mais simples baseados em anticorpos ou antígenos imobilizados.

 Quantificação de Antígeno por Imunoensaios 

Métodos imunológicos de quantificação da concentração de antígeno fornecem sensibilidade e especificidade extraordinárias e se tornaram técnicas-padrão para ambas as pesquisas e aplicações clínicas. Todos os métodos imunoquímicos de quantificação são baseados em ter um antígeno ou anticorpo puro cujas quantidades podem ser medidas por uma molécula indicadora (ou um marcador). Quando o antígeno ou anticorpo é marcado com um radioisótopo, como primeiramente introduzido por Rosalyn Yalow et al., ele pode ser quantificado por instrumentos que detectam os eventos de decaimento radioativo; o ensaio é denominado radioimunoensaio (RIA, do inglês radioimmunoassay). Quando o antígeno ou anticorpo é acoplado covalentemente a uma enzima, ele pode ser quantificado pela determinação, com um espectrofotômetro, da taxa na qual a enzima converte um substrato límpido em um produto colorido; o ensaio é denominado ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA, do inglês enzyme-linked immunosorbent). Existem várias variações no RIA e no ELISA, porém a versão mais comumente utilizada é o ensaio em sanduíche (Fig. A-1). Este ensaio usa dois anticorpos diferentes reativos com diferentes epítopos em um antígeno cuja concentração necessita ser determinada. Uma quantidade fixa de um anticorpo é ligada a uma série de réplicas em suporte sólido, tais como placas plásticas de micropoços. As soluções de teste contendo o antígeno em concentração desconhecida ou uma série de soluções-padrão com concentrações conhecidas do anticorpo são adicionadas aos poços e deixadas aderir. O antígeno não ligado é removido por lavagem, e um anticorpo secundário, que é uma enzima ligada ou radiomarcada, é adicionado também para aderir. O antígeno serve como uma ponte, de tal forma que quanto mais antígeno houver em solução ou nas soluções-padrão, mais enzima ligada ou anticorpo secundário radiomarcado irá se ligar. Os resultados das soluções-padrão são utilizados para construir uma curva de ligação para o anticorpo secundário como uma função da concentração do antígeno, da qual as quantidades de antígeno nas soluções em teste podem ser inferidas. Quando este teste é realizado com dois anticorpos monoclonais, é essencial que esses anticorpos não se sobreponham aos determinantes no antígeno; de outra forma, o anticorpo secundário não poderá se ligar.

 FIGURA A-1 Ensaio do sanduíche imunossorvente ligado à enzima ou radioimunoensaio. Uma quantidade fixa de um anticorpo imobilizado é utilizada para capturar o antígeno.

 Aligação de um segundo anticorpo marcado que reconhece um determinante sobreposto no antígeno aumentará à medida que a concentração do antígeno aumenta se eleva e, então, permite a quantificação do antígeno. Em uma importante variação clínica dos ensaios de imunoligação, amostras de pacientes podem ser detectadas para a presença de anticorpos que são específicos para o antígeno microbiano (p. ex., anticorpos reativos com proteínas do vírus da imunodeficiência humana [HIV] ou vírus da hepatite B) como indicadores da infecção. Nestes casos, uma quantidade saturante de antígeno é adicionada para poços replicados e contendo anticorpo ligado, ou o antígeno é adicionado diretamente na placa, e diluições seriadas do soro do paciente são então adicionadas. A quantidade de anticorpo do paciente que se liga ao antígeno imobilizado é determinada pelo uso de um anticorpo anti-imunoglobulina (Ig) humana ligado à enzima ou radiomarcado.

Identificação e Purificação de Proteínas 

Anticorpos podem ser usados para identificar e caracterizar proteínas e para purificar proteínas específicas em misturas. Dois métodos comumente utilizados para identificar e purificar proteínas são a imunoprecipitação e a cromatografia por imunoafinidade. O Western blotting é uma técnica amplamente utilizada para determinar a presença e o tamanho de uma proteína em uma amostra biológica.

 Imunoprecipitação e Cromatografia por Imunoafinidade

 A imunoprecipitação é uma técnica na qual um anticorpo específico para um antígeno proteico em uma mistura de proteínas é usado para identificar este antígeno específico (Fig. A-2, A). O anticorpo é tipicamente adicionado à mistura de proteína (normalmente um lisado detergente de células específicas), e uma proteína A estafilocócica (ou proteína G) covalentemente ligada a partículas de agarose é adicionada na mistura. As porções Fab do anticorpo se ligam às proteínas-alvo, e a porção Fc do anticorpo é capturada pela proteína A ou proteína G nas partículas. Proteínas indesejadas que não se ligam ao anticorpo são, então, removidas com lavagens das partículas (por adição repetitiva de detergente e centrifugação). A proteína específica que é reconhecida e agora ligada ao anticorpo pode ser eluída das partículas e dissociada do anticorpo com o uso de uma solução desnaturante (p. ex., sódio dodecil sulfato) e as proteínas são separadas por eletroforese em gel de poliacrilamida-sódio dodecil sulfato (SDS-PAGE). As proteínas podem ser detectadas após a eletroforese com coloração do gel de poliacrilamida com um corante de proteína ou com análise do Western blot (descrito mais adiante). Se a mistura original contiver proteínas marcadas radioativamente, as proteínas específicas imunoprecipitadas pelo anticorpo podem ser reveladas por autofluorografia ou autorradiografia, com as bandas proteicas sendo capturadas em um filme de raios X colocado no gel SDS-poliacrilamida seco e contendo as proteínas separadas.


 FIGURA A-2 Isolamento de um antígeno por imunoprecipitação ou cromatografia por afinidade. A, Um antígeno particular pode ser purificado a partir de uma mistura de antígenos no soro ou em outras soluções através da adição de anticorpos específicos para o antígeno que estão ligados a partículas insolúveis. Os antígenos não ligados são lavados e o antígeno desejado é recuperado por alteração no pH ou força iônica da solução, de tal forma que a afinidade da ligação antígenoanticorpo é reduzida. Aimunoprecipitação pode ser usada como meio de purificação, como meio de quantificação ou como meio de identificação de um antígeno. Antígenos purificados por imunoprecipitação frequentemente são analisados por eletroforese em gel de sódio dodecil sulfatopoliacrilamida. B, Cromatografia por afinidade é baseada no mesmo princípio da imunoprecipitação, exceto que o anticorpo é fixado a uma matriz ou partículas insolúveis, normalmente uma coluna. O método frequentemente é usado para isolar antígenos solúveis (mostrado) ou anticorpos específicos para um antígeno imobilizado.

A cromatografia por imunoafinidade, uma variante da cromatografia por afinidade, é um método de purificação que se baseia nos anticorpos ligados a um suporte insolúvel para purificar antígenos a partir da solução (Fig. A-2, B). Anticorpos específicos para um antígeno desejado são tipicamente ligados covalentemente a um suporte sólido, tais como partículas de agarose, e empacotados dentro de uma coluna. Uma complexa mistura de antígenos é passada através das partículas para permitir que o antígeno que é reconhecido pelo anticorpo possa se ligar. Moléculas não ligadas são lavadas, e o antígeno ligado é eluído com a troca do pH ou pela exposição de muito sal ou outras condições caotróficas que quebram as interações antígeno-anticorpo. Um método similar pode ser usado para purificar anticorpos de sobrenadantes de culturas ou fluidos naturais, tais como soro, primeiramente com ligação do antígeno às partículas e passagem dos sobrenadantes ou soro.

Western blotting 

O Western blotting (Fig. A-3) é usado para identificar e determinar a quantidade relativa e o peso molecular de uma proteína dentro de uma mistura de proteínas ou outras moléculas. A mistura é primeiramente submetida à separação analítica, tipicamente por SDS-PAGE, de tal forma que as posições finais de diferentes proteínas no gel ocorrem em função de seus tamanhos moleculares. A matriz de proteínas separadas é, então, transferida do gel de separação de poliacrilamida para um suporte de membrana por eletroforese, de maneira que a membrana adquire uma réplica do padrão das macromoléculas separadas e presentes no gel. O SDS é deslocado da proteína durante o processo de transferência, e os determinantes antigênicos nativos são frequentemente recuperados como dobras das proteínas. A posição do antígeno proteico na membrana pode, então, ser detectada com a ligação de um anticorpo não marcado específico para aquela proteína (o anticorpo primário) seguido por um anticorpo secundário marcado e que se liga ao anticorpo primário. Este procedimento fornece informações sobre o tamanho do antígeno e sua quantidade. Em geral, os marcadores dos anticorpos secundários são marcados com enzimas que geram sinais de quimioluminescência e deixam imagens em filme fotográfico. Fluoróforos de infravermelho também podem ser usados para marcar os anticorpos, e a luz produzida pela excitação do fluoróforo fornece uma quantificação do anticorpo mais apurada quando comparado com anticorpos secundários ligados à enzima. A sensibilidade e especificidade desta técnica podem ser aumentadas com uso de proteínas imunoprecipitadas em vez de misturas de proteínas brutas. Este procedimento sequencial é especialmente útil para a detecção de interações proteína-proteína. Por exemplo, a associação física de duas proteínas diferentes na membrana de um linfócito pode ser estabelecida pela imunoprecipitação de um extrato de membrana com uso de um anticorpo específico para uma das proteínas e marcação do Western blot do imunoprecipitado utilizando um anticorpo específico para a proteína secundária que pode ser coimunoprecipitada juntamente à primeira proteína.



 FIGURA A-3 Caracterização de antígenos por Western blotting. 
Antígenos de proteínas, separados por eletroforese em gel de sódio dodecil sulfato (SDS)- poliacrilamina e transferidos para uma membrana, podem ser detectados por um anticorpo que é revelado por um anticorpo secundário que pode estar conjugado a uma enzima, como a horseradish peroxidase, ou a um fluoróforo.

 A técnica de transferência das proteínas do gel para a membrana é chamada de Western blotting como uma brincadeira do bioquímico. Southern é o último nome do cientista que primeiro fez um blot de DNA separando um gel para uma membrana por transferência capilar, uma técnica desde então denominada como Southern blotting. Por analogia, o Nothern blotting foi o termo aplicado à técnica de transferência de RNA de um gel para uma membrana e Western blotting é o termo utilizado para descrever a transferência de proteínas para a membrana.

Marcação e Detecção de Antígenos em Células e Tecidos 

Anticorpos específicos para antígenos expressos em tipos celulares particulares são comumente utilizados para identificar essas células em tecidos ou suspensões celulares e para separar estas células de populações misturadas. Nestes métodos, o anticorpo pode ser marcado com radioatividade, ligado à enzima ou, mais comumente, marcado com fluorescência e um sistema de detecção é usado para identificar o anticorpo ligado. Anticorpos ligados a partículas magnéticas podem ser utilizados para isolar fisicamente células que expressam antígenos específicos.

Citometria de Fluxo e Separação de Células Ativadas por Fluorescência 

A linhagem tecidual, o estado de maturação ou o estado de ativação de uma célula frequentemente podem ser determinados pela análise da superfície celular ou expressão intracelular de diferentes moléculas. Esta técnica é comumente usada para coloração da célula com marcadores fluorescentes que são específicos para aquelas moléculas e medida da quantidade de fluorescência emitida pela célula (Fig. A-4). O citômetro de fluxo é um instrumento especializado que pode detectar a fluorescência de células individuais em uma suspensão e, assim, determinar o número de células que expressam a molécula à qual o marcador fluorescente se liga. Suspensões de células são incubadas com marcadores fluorescentes, e a quantidade de marcador ligado a cada célula na população é medida com a passagem das células individuais através do fluorímetro com um feixe incidente de laser. As quantidades relativas de uma molécula em particular em diferentes populações de células podem ser comparadas com coloração de cada população com o mesmo marcador e determinação da quantidade de fluorescência emitida. Na preparação para a análise por citometria de fluxo, as suspensões celulares são coradas com os marcadores fluorescentes de escolha. Mais frequentemente, esses marcadores são anticorpos marcados com fluorocromo específicos para uma molécula da superfície celular. Alternativamente, as moléculas citoplasmáticas podem ser coradas em células temporariamente permeabilizadas, permitindo que os anticorpos marcados entrem através da membrana plasmática. Em adição aos anticorpos, vários indicadores fluorescentes das concentrações citoplasmáticas de íons e potencial de redução-oxidação podem ser detectados por citometria de fluxo. Estudos de ciclo celular podem ser realizados por análise da citometria de fluxo em células coradas com marcadores fluorescentes ligantes do DNA, tais como iodeto de propídeo. As células apoptóticas podem ser identificadas com marcadores fluorescentes, tais como anexina V, que se liga a fosfolipídios anormalmente expostos na superfície das células mortas. Os citômetros de fluxo modernos podem detectar rotineiramente três ou mais diferentes sinais fluorescentes coloridos, cada um ligado a um diferente anticorpo ou marcador. Esta técnica permite a análise simultânea da expressão, pela célula, de muitas combinações diferentes de moléculas. Em adição à detecção de sinais fluorescentes, os citômetros de fluxo também medem as propriedades das células e a dispersão da luz, o que reflete o tamanho celular e a complexidade interna, respectivamente. Essa informação frequentemente é usada para distinguir diferentes tipos celulares. Por exemplo, comparados com os linfócitos, os neutrófilos induzem maior desvio lateral por causa dos seus grânulos citoplasmáticos e os monócitos provocam maior desvio para trás por causa do seu tamanho.
FIGURA A-4 Princípio da citometria de fluxo e separação celular por fluorescência.
Aincidência de feixe de luz é de um comprimento de onda designado e a luz que emerge de volta da amostra e a dispersão lateral são analisadas, assim como a luz fluorescente de dois ou mais comprimentos de onda que depende dos marcadores de fluorocromo ligados aos anticorpos. A separação mostrada aqui é baseada nos dois marcadores antigênicos (separação de duas cores). Os instrumentos modernos podem analisar rotineiramente e separar populações celulares baseando-se em três ou mais marcadores de diferentes cores. 

Uma tecnologia baseada em anticorpo e recentemente desenvolvida, denominada citometria de massa, combina a tecnologia de fluxo de uma única célula, dos citômetros de fluxo, com a espectrometria de massa. O dispositivo comercialmente disponível usado para este fim é denominado CyTOF, com “TOF” indicando que ele é um citômetro de massa do tipo tempo de voo. Anticorpos específicos para moléculas de interesse são marcadas com qualquer um de um grande número de metais pesados, usando um metal diferente para cada especificidade de anticorpo. Esses anticorpos são incubados com a população celular em estudo, e as células são analisadas por um instrumento CyTOF que realiza a espectrometria de massa em células individuais. Ao contrário dos marcadores fluorescentes, muitos e diferentes marcadores de metais pesados podem ser resolvidos pela espectrometria de massa sem sobreposição, permitindo a detecção de cerca de 100 moléculas diferentes em uma única célula.

Purificação de Células 

O classificador de células ativado por fluorescência é uma adaptação da citometria de fluxo que permite a separação de populações celulares levando em conta o tipo e a quanto marcador fluorescente elas podem se ligar. Esta técnica é realizada mediante desvio diferencial das células com campos eletromagnéticos cujo comprimento e direção são variados de acordo com a intensidade medida do sinal fluorescente (Fig. A-4). As células podem ser marcadas com anticorpos marcados ex vivo com fluorescência ou, em casos de estudos experimentais com animais, a marcação pode ser feita in vivo com a expressão de transgenes que codificam proteínas fluorescentes, tais como a proteína verde fluorescente. (A tecnologia transgênica é descrita mais adiante neste apêndice.)
Outra técnica comumente utilizada para purificar células com um fenótipo em particular depende dos anticorpos que estão ligados às partículas magnéticas. Esses “reagentes imunomagnéticos” se ligarão a certas células, dependendo da especificidade do anticorpo utilizado, e as células ligadas podem então ser retiradas da suspensão com uso de um magneto forte.

Imunofluorescência e Imuno-Histoquímica 

Os anticorpos podem ser utilizados para identificar a distribuição anatômica de um antígeno dentro de um tecido ou de compartimentos celulares. Para fazer isso, o tecido ou célula é incubado com um anticorpo que está marcado com um fluorocromo ou enzima e a posição do marcador, determinada com um microscópio apropriado, é usada para inferir a posição do antígeno. Na versão mais antiga deste método, chamada de imunofluorescência, o anticorpo era marcado com um corante fluorescente e incubado para se ligar a uma monocamada de células ou a uma seção congelada de tecido. As células ou tecidos corados eram examinados com um microscópio de fluorescência para localizar o anticorpo. Embora sensível, o microscópio de fluorescência não é uma ferramenta ideal para a identificação de estruturas celulares ou teciduais detalhadas em virtude de uma baixa razão sinal-ruído. Este problema tem sido superado com novas tecnologias, incluindo a microscopia confocal, que utiliza tecnologia de seccionamento ótico para filtrar a luz fluorescente não focalizada; e o microscópio de dois fótons, que impede que se forme luz fora de foco. Alternativamente, anticorpos podem ser acoplados a enzimas que convertem substratos incolores a substâncias coloridas insolúveis que precipitam na posição da enzima. Um microscópio de luz convencional pode, então, ser utilizado para localizar o anticorpo em uma célula ou tecido corados. A variante mais comum deste método utiliza a enzima horseradish peroxidase, e o método é comumente nomeado como técnica da imunoperoxidase. Outra enzima comumente utilizada é a fosfatase alcalina. Diferentes anticorpos acoplados a diferentes enzimas podem ser utilizados em conjunto para produzir localizações simultâneas com duas cores para distintos anticorpos. Em outras variações, o anticorpo pode ser acoplado a um marcador eletrodenso, como ouro coloidal, e a localização do anticorpo pode ser determinada subcelularmente com o uso de um microscópio eletrônico, uma técnica denominada microscopia imunoeletrônica. Partículas de ouro de diferentes tamanhos têm sido usadas para a localização simultânea de diferentes antígenos em níveis ultraestruturais.
 Em todos os métodos imunomicroscópicos, sinais podem ser aumentados com o uso de técnicas de sanduíche. Por exemplo, em vez de se ligar a horseradish peroxidase a um anticorpo específico de camundongo direcionado contra o antígeno de interesse, ele pode ser ligado a um segundo antianticorpo (p. ex., anticorpo Ig de coelho contra camundongo) que é utilizado para se ligar ao primeiro anticorpo marcado. Quando o marcador é ligado diretamente ao anticorpo primário específico, o método é dito como sendo direto; quando o marcador é ligado a um anticorpo secundário ou mesmo terciário, o método é dito como sendo indireto. Em alguns casos, moléculas diferentes do anticorpo podem ser usadas nos métodos indiretos. Por exemplo, a proteína A estafilocócica, que se liga à IgG, ou avidina, que se liga aos anticorpos primários marcados com biotina, podem ser acopladas a fluorocromo ou enzimas.

Medida de Interações Antígeno-Anticorpo 

Em muitas situações, é importante conhecer a afinidade de um anticorpo pelo antígeno. Por exemplo, a utilidade de um anticorpo monoclonal como um reagente experimental ou terapêutico depende de sua afinidade. As afinidades do anticorpo por um antígeno podem ser medidas diretamente para pequenos antígenos (p. ex., haptenos) por um método denominado diálise de equilíbrio (Fig. A-5). Neste método, uma solução de anticorpo é confinada dentro de uma membrana “semipermeável” de celulose porosa e imersa em uma solução contendo o antígeno. (Semipermeável neste contexto significa que pequenas moléculas, tais como um antígeno, podem passar livremente através dos poros da membrana, mas as macromoléculas, tais como o anticorpo, não passam.) Se nenhum anticorpo estiver presente dentro do compartimento da membrana, o antígeno na solução do banho entra até que a concentração do antígeno dentro do compartimento da membrana se torne exatamente a mesma da do lado externo. Outra maneira de ver o sistema é que, no equilíbrio dinâmico, os antígenos entram e saem do compartimento exatamente na mesma razão. Entretanto, quando o anticorpo está presente dentro da membrana, a quantidade de antígeno dentro da membrana no equilíbrio aumenta pela quantidade que está ligada ao anticorpo. Este fenômeno ocorre porque somente o antígeno não ligado pode difundir através da membrana, e no equilíbrio, esta é a concentração de antígeno não ligado que deve ser idêntica dentro e fora da membrana. A extensão do aumento no antígeno dentro da membrana depende da concentração do antígeno, na concentração de anticorpo, e da constante de dissociação (Kd ) da interação da ligação. O Kd pode ser calculado pela medida das concentrações de antígeno e anticorpo, por espectroscopia, ou de outras maneiras.
FIGURA A-5 Análise de ligação antígeno-anticorpo por diálise de equilíbrio.
 Na presença do anticorpo (B), a quantidade de antígeno dentro da membrana de diálise é aumentada em comparação com a ausência de anticorpo (A). Como descrito no texto, essa diferença, causada pela ligação do anticorpo ao antígeno, pode ser usada para medir a afinidade do anticorpo ao antígeno. Este experimento pode ser realizado somente quando o antígeno é uma molécula pequena (p. ex., um hapteno capaz de cruzar livremente a membrana de diálise).


Fonte: Livro Imunologia Celular e Molecular - 8ª Ed.

Autores: Abul Lichtman, Andrew Abbas


Uma maneira alternativa de determinar o Kd é pela medição das taxas de formação e dissociação do complexo antígeno-anticorpo. Estas taxas dependem, em parte, das concentrações de anticorpo e antígeno e da afinidade desta interação. Todos os parâmetros, exceto as concentrações, podem ser resumidos como razões constantes, e ambas razão constante (Kon ) e razão sem constante (Koff ) podem ser calculadas experimentalmente com a determinação das concentrações e taxas reais de associação ou dissociação, respectivamente. A razão de Koff /Kon permite anular todos os parâmetros não relacionados com a afinidade e é exatamente igual à constante de dissociação Kd . Assim, pode-se medir Kd no equilíbrio com a diálise de equilíbrio ou calcular o Kd a partir de taxas constantes de medidas sob condições sem equilíbrio.
Outro método, mais comumente utilizado, para medir as cinéticas das interações antígeno-anticorpo depende da ressonância do plásmon da superfície. Neste método, um instrumento biossensor especializado (p. ex., Biacore) utiliza um método ótico para medir a afinidade de um anticorpo que é passado por um antígeno que está imobilizado sobre um filme de metal. Uma fonte de luz é focalizada neste filme através de um prisma e em um ângulo específico (ressonância), e a luz refletida fornece uma leitura da ressonância do plásmon da superfície. A adsorção de um anticorpo a um antígeno altera a leitura da ressonância da superfície, e essa alteração pode fornecer informações sobre a afinidade.

Camundongos transgênicos e alvo em gene 

Três importantes e relacionados métodos para o estudo dos efeitos funcionais de produtos específicos de genes, in vivo, são a criação de camundongos transgênicos convencionais que expressam ectopicamente um gene particular em um tecido definido; a criação de camundongos knockout para um gene, na qual uma ruptura direcionada é utilizada para interromper a função de um gene particular; e a geração de camundongos knockin nos quais um gene existente é substituído por uma versão modificada do mesmo. O procedimento do knockin poderia substituir uma versão normal do gene com uma versão mutante ou, a princípio, “corrigir” um gene mutante existente com uma versão “normal”. Estas técnicas envolvendo camundongos geneticamente modificados têm sido muito utilizadas para analisar vários fenômenos biológicos, incluindo desenvolvimento, ativação e tolerância de linfócitos.
 Para a criação de camundongos transgênicos convencionais, sequências estranhas de DNA, denominadas como transgenes, são introduzidas no pró-núcleo de óvulos fertilizados de camundongos, e os óvulos são implantados nos ovidutos de fêmeas pseudográvidas. Normalmente, se uma centena de cópias de um gene for injetada no pró-núcleo, cerca de 25% dos camundongos que nascerem serão transgênicos. Uma a 50 cópias de um transgene são inseridas em conjunto em um local aleatório de quebra no cromossoma e subsequentemente herdadas como traço mendeliano simples. Pelo fato de a integração normalmente ocorrer antes da replicação do DNA, a maioria (cerca de 75%) dos filhos transgênicos carreia o transgene em todas as suas células, incluindo as células germinativas. Na maioria dos casos, a integração do DNA estranho não interrompe o gene endógeno. Além disso, cada camundongo que carreia o transgene é um heterozigoto, do qual linhas homozigóticas podem ser produzidas.
O grande valor da tecnologia transgênica reside no fato de que ela pode ser usada para expressar genes em tecidos em particular por meio da ligação de sequências que codificam o gene das sequências regulatórias que normalmente direcionam a expressão de genes seletivos naquele tecido. Por exemplo, promotores e amplificadores linfoides podem ser usados para superexpressar genes, tais como os genes reorganizados para receptor de antígeno, em linfócitos, e o promotor da insulina pode ser utilizado para expressar genes nas células β das ilhotas pancreáticas. Exemplos da utilidade destes métodos para o estudo do sistema imune são mencionados em muitos capítulos deste livro. Transgenes também podem ser expressos sob controle de elementos promotores que respondem a fármacos e hormônios, tais como a tetraciclina e os estrogênios. Nestes casos, a transcrição do transgene pode ser controlada à vontade pela administração do agente indutor.
 Um método poderoso para o desenvolvimento de modelos animais de distúrbios em um único gene, e a maneira mais definitiva para estabelecer a função de um gene in vivo, é a criação de camundongos knockout com mutação ou rompimento direcionado de um gene. Esta técnica se baseia no fenômeno da recombinação homóloga. Se um gene exógeno é inserido em uma célula, por exemplo, por eletroporação, ele pode se integrar randomicamente dentro do cromossoma da célula. Entretanto, se o gene contiver sequências que são homólogas a um gene endógeno, ele irá se recombinar preferencialmente e substituir sequências endógenas. Para selecionar células que passaram por recombinação homóloga, uma estratégia de seleção baseada em um fármaco é utilizada. O fragmento de DNA homólogo a ser inserido na célula é colocado em um vetor que contém tipicamente o gene de resistência a neomicina e um gene viral de timidina quinase (tk) (Fig. A-6, A). Este vetor-alvo é construído de tal forma que o gene de resistência à neomicina sempre é inserido dentro do DNA cromossômico, mas o gene tk é perdido sempre que ocorrer uma recombinação homóloga (em oposição à inserção randômica). Este vetor é introduzido nas células, e as células são postas a crescer em neomicina e ganciclovir, um fármaco que é metabolizado pela timidina quinase para gerar um produto letal. As células nas quais o gene está integrado randomicamente serão resistentes à neomicina, mas serão mortas pelo ganciclovir, ao passo que as células nas quais a recombinação homóloga tiver ocorrido serão resistentes a ambos os fármacos porque o gene tk não será incorporado. Esta seleção positiva-negativa garante que o gene inserido nas células sobreviventes passará por recombinação homóloga com sequências endógenas. A presença do DNA inserido no meio de um gene endógeno normalmente rompe as sequências de codificação e anula a expressão ou função daquele gene. Além disso, vetores-alvo podem ser designados de maneira que a recombinação homóloga venha a levar à deleção de um ou mais éxons do gene endógeno.
FIGURA A-6 Geração de gene knockout. A, Aquebra do gene X em uma célula-tronco embrionária (ES) é acompanhada por recombinação homóloga. Uma população de células ES é transfectada com um vetor-alvo que contém sequências homólogas de dois éxons do gene X com o gene de resistência à neomicina (neo). O gene neo substitui ou rompe um dos éxons do gene X na recombinação homóloga. O gene de timidina quinase (tk) no vetor será inserido no genoma somente se ocorrer recombinação randômica não homóloga. B, As células ES que foram transfectadas pelo vetor-alvo são selecionadas por neomicina e ganciclovir, de maneira que somente aquelas células com a inserção-alvo (recombinação homóloga) sobrevivem. Estas células são então inseridas em blastocistos, que são implantados no útero de fêmea de camundongo pseudográvida. Um camundongo quimérico se desenvolverá de tal forma que alguns tecidos serão derivados das células ES que carreiam a mutação-alvo no gene X. Estes camundongos quiméricos são identificados por uma mistura de cores, incluindo a cor dos camundongos dos quais as células ES foram derivadas e a cor da linhagem dos camundongos dos quais o blastocisto foi derivado. Se a mutação estiver presente nas células germinativas, ela pode ser propagada nas linhadas subsequentes.
Para gerar um camundongo que carreie um gene-alvo rompido ou mutado, um vetoralvo é usado para primeiro romper o gene em uma linhagem de célula-tronco embrionária murina (ES). As células ES são células pluripotentes derivadas de embriões de camundongo que podem ser propagadas e induzidas a se diferenciar em cultura ou que podem ser incorporadas em um blastocisto de camundongo, o qual pode ser implantado em uma mãe pseudográvida que o geste a termo. Resssalta-se que a progênie das células ES se desenvolverá normalmente em tecidos maduros que expressarão os genes endógenos que foram transfectados para as células ES. Assim, o vetor-alvo designado para romper um gene em particular é inserido nas células ES, e colônias nas quais a recombinação homóloga ocorreu (em um cromossoma) são selecionadas com fármacos, como descrito anteriormente (Fig. A-6, B). A presença da recombinação desejada é verificada pela análise do DNA com técnicas como hidribização por Southern blot ou reação em cadeia da polimerase. As células ES selecionadas são injetadas em blastocistos, que são implantados em fêmeas pseudográvidas. Os camundongos que se desenvolvem serão quiméricos para a quebra ou mutação heterozigótica, ou seja, alguns dos tecidos serão derivados das células ES e outros do blastocisto normal remanescente. As células germinativas normalmente também são quiméricas, mas pelo fato de serem haploides, somente algumas conterão a cópia do cromossoma com o gene rompido (mutado). Se os camundongos quiméricos forem mantidos juntos com animais normais (selvagens) e o esperma, ou óvulos, contendo o cromossoma se fundir com o parceiro selvagem, todas as células da descendência derivada de tal zigoto serão heterozigóticas para a mutação (a chamada transmissão da linha germinativa). Esses camundongos heterozigotos podem ser acasalados para obtenção de animais que serão homozigotos para a mutação com uma frequência que é previsível por segregação mendeliana simples. Tais camundongos knockout são deficientes na expressão do gene-alvo.
A recombinação homóloga também pode ser usada para substituir uma sequência normal de gene com uma versão modificada do mesmo gene (ou outro gene), criando, assim, uma linhagem de camundongo knockin. Os camundongos knockin podem ser utilizados para avaliar as consequências biológicas de uma alteração em uma base simples, por exemplo, ao contrário da deleção de um gene. A abordagem knockin poderia, a princípio, também ser usada para substituir um gene defeituoso por um normal. Em certas circunstâncias, um gene diferente pode ser colocado em um local definido em um genoma por meio do uso de estratégia de knockin em vez de em um local randômico, como nos camundongos transgênicos convencionais. As abordagens knockin são usadas quando é desejável ter a expressão do transgene regulado por certas sequências endógenas de DNA, tais como uma região amplificadora ou promotora em particular. Neste caso, o vetor-alvo contém um gene exógeno que codifica um produto desejado, bem como sequências homólogas a um gene endógeno que são necessárias para direcionar o local da recombinação. Embora a estratégia de alvo gênico convencional tenha provado ser de grande utilidade na pesquisa em Imunologia, a abordagem tem algumas limitações. Primeiro, a mutação de um gene durante o desenvolvimento pode ser compensada pela expressão alterada de outros produtos gênicos e, assim, a função do gene-alvo pode ser obscurecida. Segundo, em um camundongo knockout convencional, a importância de um gene em somente um tecido ou em um único momento durante o desenvolvimento não pode ser facilmente avaliada. Terceiro, um gene marcado por seleção funcional, tal como o gene de resistência à neomicina, é permanentemente introduzido no genoma do animal e esta alteração pode ter resultados imprevisíveis no fenótipo do animal. Um refinamento importante da tecnologia de gene knockout que pode superar muitas destas desvantagens é a abordagem de alvo “condicional”. Uma estratégia condicional comumente utilizada tira vantagem do sistema de recombinação de Cre/loxP derivado de bacteriófago. A enzima Cre é uma DNA recombinase que reconhece um motivo de sequência de 34-bp denominado loxP, e a enzima medeia a deleção dos segmentos de gene flanqueado por dois locais loxP na mesma orientação. Para gerar camundongos com genes loxP, vetores são construídos com um local loxP flanqueando o gene de resistência à neomicina em uma terminação e um segundo local loxP flanqueando as sequências homólogas ao alvo na outra terminação. Estes vetores são transfectados nas células ES, e os camundongos que carreiam o loxP mas ainda possuem o gene-alvo funcional são gerados como descritos para os camundongos knockout convencionais. Uma segunda cepa de camundongos carreando o transgene cre é, então, criada com a cepa que carreia o gene-alvo loxP (floxed). Na prole, a expressão de Cre recombinase irá mediar a deleção do gene-alvo. Ambas as sequências de gene normal e de gene de resistência à neomicina serão deletadas. Ressalta-se que a expressão do gene cre, e assim a deleção do gene-alvo, pode ser restrita a certos tecidos ou tempos especificados com o uso de construções de transgene cre com diferentes promotores. Por exemplo, a deleção seletiva de um gene somente em macrófagos e granulócitos pode ser acompanhada pelo uso de camundongo transgênico em cre no qual cre é direcionado pelo promotor lisozima, ou a perda seletiva de um gene somente nas células T regulatórias pode ser acompanhada usando o promotor foxp3 que direciona o transgene cre. Alternativamente, um promotor induzido por esteroide pode ser usado de forma que a expressão de Cre e subsequente deleção do gene ocorram somente após os camundongos receberem uma dose de dexametasona. Muitas outras variações nesta tecnologia foram desenvolvidas para criar mutantes condicionais. A tecnologia Cre/loxP também pode ser usada para criar camundongos knockin. Neste caso, os locais loxP são colocados no vetor-alvo para flanquear o gene de resistência à neomicina e as sequências homólogas, mas eles não flanqueiam a substituição (knockin) de sequências de genes. Dessa maneira, após a deleção mediada por cre, o gene exógeno permanece no genoma no local alvo. A tecnologia de gene knock in tem sido aplicada para criar camundongos “repórteres” nos quais as células que normalmente expressariam uma proteína em particular expressam uma molécula fluorescente no mesmo local de uma proteína nativa. Isso é realizado com a substituição do gene nativo por um transgene que codifica uma proteína repórter fluorescente e a proteína nativa, ambas sob o controle do promotor e amplificador nativos. Os camundongos “repórteres” foram desenvolvidos para permitir a visualização de células imunes de subgrupos particulares in vivo, tais como camundongos nos quais as células Th17 produtoras de IL-17 também expressam uma proteína fluorescente. Estas células podem ser detectadas utilizando-se microscópio de fluorescência intravital. As células que expressam os genes “repórteres” também podem ser isoladas vivas e submetidas a estudos funcionais ex vivo, mesmo que o gene “repórter” nativo seja um fator de transcrição nuclear cuja expressão poderia ser somente detectável por métodos que matam as células. Por exemplo, células T regulatórias vivas podem ser isoladas por FACS a partir de linfonodos de um camundongo “repórter” que expressa a proteína verde fluorescente simultaneamente com o fator de transcrição FoxP3. Uma nova abordagem para gerar mutações nas linhagens celulares, assim como nas células ES, utiliza uma modificação do sistema de defesa bacteriano contra DNA estranho denominada sistema CRISPR (repetições palindrômicas curtas de interespaços regularmente agrupados, do inglês clustered regularly interspaced short palindromic repeats) Cas9 (nuclease 9 associada a CRISPR). Na variação da edição do gene, um guia de RNA hibridiza com uma sequência de DNA alvo escolhida e permite que a Cas9 nuclease gere uma quebra da fita dupla escolhida. Enquanto a quebra pode romper o gene, a cotransfecção do plasmídeo com a versão mutada da sequência-alvo permite uma recombinação homóloga eficiente e a criação de uma mutação knockin alvo. Esta é a abordagem mais rápida e disponível para a geração de mutações knockout ou knockin em linhagens celulares ou em linhagens germinativas de animais experimentais.
 Métodos para o estudo das respostas de linfócitos T Nosso conhecimento atual sobre os eventos celulares na ativação da célula T se baseia em uma variedade de técnicas experimentais nas quais diferentes populações de células T são ativadas por um estímulo definido e as respostas funcionais são medidas. Experimentos in vitro forneceram uma grande quantidade de informações sobre as mudanças que ocorrem em uma célula T quando ela é estimulada pelo antígeno. Mais recentemente, várias técnicas foram desenvolvidas para estudar a proliferação da célula T, expressão de citocina e redistribuição anatômica em resposta à ativação in vivo pelo antígeno. Os novos procedimentos experimentais são particularmente úteis para o estudo da ativação de células T inativas e localização de células T de memória específica para antígeno após uma resposte imune ter diminuído. Ativação Policlonal de Células T Os ativadores policlonais de células T se ligam a muitos ou todos os complexos de receptores de células T (TCR) independentemente da especificidade e ativam as células T de forma similar aos complexos MHC-peptídio nas células apresentadoras de antígenos (APCs). Os ativadores policlonais são mais comumente usados in vitro para ativar células T isoladas de sangue humano ou de tecidos linfoides de animais experimentais. Os ativadores policlonais também podem ser usados para ativar células T com especificidades desconhecidas de antígenos, e eles podem evocar uma resposta detectável em populações misturadas de células T inativas, embora a frequência das células específicas para qualquer antígeno seja muito baixa para elicitar uma resposta detectável. As proteínas de plantas que são ligantes de carboidratos poliméricos, denominadas lectinas, tais como a concanavalina A e a fito-hemaglutinina, são o grupo mais comumente utilizado de ativadores policlonais de célula T. Estas lectinas se ligam especificamente a certos resíduos de açúcar nas glicoproteínas da superfície da célula T, incluindo o TCR e as proteínas CD3 e, assim, estimulam as células T. Anticorpos específicos para uma malha invariante de epítopos nas TCR e proteínas CD3 também funcionam como ativadores policlonais das células T. Com frequência, esses anticorpos necessitam ser imobilizados em superfícies sólidas ou partículas ou fazem ligação cruzada com antianticorpos secundários para induzir respostas de ativação ótima. Pelo fato de os ativadores policlonais não fornecerem sinais coestimuladores que sejam normalmente transmitidos pelas APCs, eles são frequentemente utilizados em conjunto com anticorpos estimulatórios para receptores para coestimuladores, tais como antiCD28 ou anti-CD2. Superantígenos, outro tipo de estímulo policlonal, se ligam e ativam todas as células T que expressam tipos particulares de cadeia TCR β (Fig. 16-2). Células T de qualquer especificidade de antígeno também podem ser estimuladas com reagentes farmacológicos, tais como a combinação de forbol éster PMA e ionóforo de cálcio ionomicina, que mimetiza sinais gerados pelo complexo TCR. Ativação Induzida por Antígeno de Populações Policlonais de Célula T As populações policlonais de células T normais que são enriquecidas com células T específicas para um antígeno em particular podem ser derivadas do sangue e órgãos linfoides periféricos de indivíduos após imunização com o antígeno. A imunização serve para expandir o número de células T específicas para o antígeno, as quais podem, então, ser reestimuladas in vitro com adição de antígeno e APCs combinadas com MHC para as células T. Este procedimento pode ser usado para estudar a ativação induzida por antígeno de uma população misturada de células T previamente ativadas prime e que expressam muitos TCRs diferentes, mas o método não permite a análise das respostas de células T inativas. Ativação Induzida por Antígeno de Populações de Células T com Especificidade Antigênica Simples As populações monoclonais de células T, que expressam TCRs idênticos, têm sido úteis para análises funcionais, bioquímicas e moleculares. A limitação destas populações monoclonais é que elas são mantidas como linhagens de cultura de tecidos de longo prazo e, assim, podem divergir fenotipicamente de células T normais in vivo. Um tipo de população de célula T monoclonal que é frequentemente usado na Imunologia experimental é o clone de célula T específico para antígeno. Tais clones são derivados do isolamento das células T de indivíduos imunizados, como descrito para células T policlonais, seguido por repetições in vitro com o antígeno estimulante mais APCs ligados a MHC e clonagem de células responsivas a antígenos em meio semissólido ou em meio líquido e por diluição limitada. Respostas específicas para antígenos podem ser facilmente medidas nestas populações porque todas as células em uma linhagem celular clonada têm os mesmos receptores e foram selecionadas para o crescimento em resposta a um complexo antígeno-MHC conhecido. Ambos os linfócitos T auxiliares e citotóxicos foram estabelecidos a partir de camundongos e humanos. Outras populações de células T monoclonais usadas no estudo da ativação da célula T incluem os hibridomas de células T específicas para antígeno, que são produzidas como hibridomas de célula B (Fig. 5-9), e linhagens tumorais derivadas de células T foram estabelecidas in vitro após a remoção das células T malignas de animais ou humanos com leucemias ou linfomas de célula T. Embora algumas linhagens derivadas de tumores expressem complexos TCR funcionais, suas especificidades de antígenos são desconhecidas e as células normalmente são estimuladas com ativadores policlonais para objetivos experimentais. A linhagem Jurkat, derivada de célula de leucemia de célula T humana, é um exemplo de uma linhagem tumoral que é amplamente utilizada como modelo para o estudo da transdução de sinal em célula T. Os camundongos transgênicos TCR são uma fonte de células T homogêneas, fenotipicamente normais, com especificidades antigênicas idênticas e que são grandemente utilizadas para análises experimentais in vitro e in vivo. Se as cadeias gênicas α e β reorganizadas de TCR simples de especificidade específica são expressas como transgene em camundongos, a maioria das células T maduras nos camundongos expressará o TCR. Se o transgene TCR é cruzado com uma deficiência em RAG-1 ou RAG- 2, nenhuma expressão de gene TCR ocorrerá e 100% das células T expressarão somente TCR transgênico. As células T transgênicas em TCR podem ser ativadas in vitro ou in vivo com um antígeno peptídico único e podem ser identificadas por anticorpos específicos para o TCR transgênico. Uma das únicas vantagens dos camundongos transgênicos em TCR é que eles permitem o isolamento de número suficiente de células T inativas de especificidades específicas para permitir o estudo funcional de respostas à primeira exposição ao antígeno. Esta vantagem permitiu aos investigadores o estudo das condições in vitro sob as quais a ativação pelo antígeno de células T inativas leva à diferenciação em subgrupos funcionais tais como células TH1 e TH2 (Cap. 9). As células T imaturas de camundongos transgênicos em TCR também podem ser injetadas em camundongos recebedores singênicos, onde eles são base para os tecidos linfoides. O camundongo recebedor é, então, exposto ao antígeno para o qual o TCR transgênico é específico. Por meio do uso de anticorpos que marcam as células T TCR transgênicas, é possível acompanhar a expansão e diferenciação in vivo e isolá-las para análise das respostas secundárias ao antígeno ex vivo. Métodos para Enumeração e Estudo de Respostas Funcionais de Células T Ensaios de proliferação para linfócitos T, semelhantes àqueles de outras células, são conduzidos in vitro com a determinação da quantidade de 3H-timidina incorporada no DNA das células replicantes em cultura. A incorporação de timidina fornece uma medida quantitativa da taxa de síntese de DNS, que, em geral, é diretamente proporcional à taxa de divisão celular. A proliferação celular in vivo pode ser medida pela injeção do análogo de timidina bromodeoxiuridina (BrdU) em animais e coloração das células com anticorpo anti-BrdU para a identificação e enumeração dos núcleos que incorporaram o BrdU em seu DNA durante a replicação do DNA. Corantes fluorescentes podem ser usados para o estudo da proliferação das células T in vivo. As células T são primeiramente marcadas com ésteres fluorescentes lipofílicos quimicamente reativos e, então, transferidas para os animais experimentais. Os corantes entram nas células, formam ligações covalentes com proteínas citoplasmáticas e, então, não mais saem das células. Um corante deste tipo e comumente utilizado é o éster de succinimidil 5,6-carboxifluoresceína diacetato (CSFE), que pode ser detectado nas células por técnicas de citometria de fluxo padrão. Cada vez que uma célula T se divide, seu conteúdo de corante é reduzido à metade, sendo possível determinar se as células T transferidas presentes em tecidos linfoides de um camundongo recebedor se dividiram in vivo e estimar o número de duplicações pelo qual cada célula T passou. Os tetrâmeros peptídio-MHC são usados para enumerar células T com uma única especificidade antigênica isolados de sangue ou tecidos linfoides de animais experimentais ou humanos. Estes tetrâmeros contêm quatro dos complexos peptídioMHC que a célula T pode normalmente reconhecer na superfície das APCs. O tetrâmero é feito pela produção de uma molécula de MHC de classe I na qual é ligada uma pequena molécula, denominada como biotina, com o uso de tecnologia de DNA recombinante. A biotina se liga com alta afinidade a uma proteína denominada avidina, e cada molécula de avidina se liga a quatro moléculas de biotina. Então, a avidina forma um substrato para montagem de quatro proteínas de MHC conjugadas com biotina. As moléculas de MHC podem ser carregadas com um peptídio de interesse e estabilizadas, e a molécula de avidina é marcada com um fluorocromo (p. ex., FITC). Este tetrâmero se liga a células T específicas para o complexo peptídio-MHC com avidez grande o suficiente para marcar as células T, mesmo em suspensão. Este método é o único procedimento viável para a identificação de células T antígeno-específicas, em humanos. Por exemplo, é possível identificar e enumerar as células T restritas para HLA-A2 e específicas para um peptídio de HIV com coloração das células sanguíneas com um tetrâmero de moléculas de HLAA2 carregadas com o peptídio. A mesma técnica tem sido utilizada para enumerar e isolar células T específicas para os próprios antígenos em indivíduos normais e em pacientes com doenças autoimunes. Tetrâmeros peptídio-MHC que se ligam a um TCR transgênico particular também podem ser usados para quantificar as células T transgênicas em diferentes tecidos após a transferência adotiva e estimulação do antígeno. Atualmente, a técnica é muito utilizada com moléculas de MHC de classe I; nas moléculas de classe I, somente um polipeptídio é polimórfico e moléculas estáveis podem ser produzidas in vitro. Isso é mais difícil para as moléculas de classe II porque ambas as cadeias são polimórficas e necessitam de uma montagem correta, mas os tetrâmeros de peptídios classe II também têm sido produzidos. Os ensaios de secreção de citocina podem ser usados para quantificar as células T efetoras e secretoras de citocinas dentro dos tecidos linfoides. Os métodos mais comumente utilizados consistem na coloração citoplasmática de citocinas e nos ensaios de única célula e imunossorventes ligados à enzima (ELISpot). Nestes tipos de estudos, a ativação e diferenciação de células T induzidas por antígeno ocorrem in vivo e, então, as células T são isoladas e testadas para expressão in vitro de citocinas. A coloração citoplasmática de citocinas necessita de permeabilização das células de modo que os anticorpos marcados com fluorocromo e específicos para uma citocina particular possam entrar nas células e as células coradas sejam, então, analisadas por citometria de fluxo. A expressão de citocina pelas células T específicas para um antígeno em particular pode ser determinada por coloração adicional das células T com tetrâmeros peptídio-MHC ou, no caso das células T TCR transgênicas, anticorpos específicos para TCR transgênico. Com o uso de uma combinação de CFSE e anticorpos anticitocina, é possível examinar a relação entre a divisão celular e a expressão de citocina. No ensaio de ELISpot, as células T recentemente isoladas de sangue ou tecidos linfoides são cultivadas em poços plásticos recobertos com anticorpo específico para uma citocina em particular. À medida que as citocinas são secretadas das células T individuais, elas se ligam aos anticorpos em pontos discretos e correspondentes à localização de células T individuais. Os pontos são visualizados pela adição de uma enzima secundária ligada à anti-Ig, como em um ELISA padrão (ver anteriormente), e o número de pontos é contado para se determinar a quantidade de células T secretoras de citocina.
Métodos para o estudo das respostas de linfócitos B Ativação de Populações de Células B Policlonais É tecnicamente difícil estudar os efeitos dos antígenos em células B porque, como prediz a hipótese da seleção clonal, muito poucos linfócitos em um indivíduo são específicos para qualquer antígeno. Uma abordagem para evitar esse problema é o uso de anticorpos anti-Ig como análogos dos antígenos, assumindo-se que o anti-Ig se ligará às regiões constantes (C) das moléculas Ig da membrana em todas as células B e terá os mesmos efeitos biológicos do antígeno que se liga às regiões hipervariáveis das moléculas Ig da membrana somente nas células B específicas para o antígeno. Considerando que as comparações precisas são viáveis, esta suposição geralmente parece correta, indicando que o anticorpo anti-Ig é um modelo válido para antígenos. Assim, o anticorpo anti-Ig frequentemente é usado como ativador policlonal dos linfócitos T, similar ao uso de anticorpos anti-CD3 como ativadores policlonais de linfócitos T, discutido anteriormente. Ativação Antígeno-Anticorpo de Populações de Células B com Especificidade Antigênica Simples Para examinar os efeitos da ligação de antígenos às células B, investigadores têm tentado isolar células B específicas para antígenos a partir de populações complexas de linfócitos normais ou produzir linhagens de células B clonais com especificidades antigênicas definidas. Estes esforços têm alcançado pouco sucesso. Entretanto, camundongos transgênicos foram desenvolvidos onde virtualmente todas as células B expressam Ig transgênica de especificidade conhecida, de tal forma que a maioria das células B nestes camundongos responde ao mesmo antígeno. Um procedimento um pouco mais sofisticado foi criado para produzir camundongos knockin em receptor de antígeno, nos quais genes das cadeias H e L de Ig reorganizados foram homologamente recombinados em seu lócus endógeno. Tais animais knockin provaram ser particularmente úteis na verificação da edição de receptor. Métodos para Medidas da Proliferação das Células B e Produção de Anticorpo Muito do nosso conhecimento a respeito da ativação da célula B se baseia nos experimentos in vitro, nos quais diferentes estímulos são usados para ativar células B e sua proliferação e diferenciação podem ser medidas com precisão. Os mesmos ensaios podem ser realizados com células B recuperadas de camundongos expostos a diferentes antígenos ou com células B homogêneas expressando transgene que expressam receptores de antígeno. A proliferação da célula B é medida com o uso de marcação com CFSE ou incorporação de 3H-timidina in vitro e marcação in vivo com BrdU, como descrito anteriormente para a proliferação de células T. A produção de anticorpo é medida de duas maneiras diferentes: com ensaios para a secreção cumulativa de Ig, que mede a quantidade de Ig que se acumula no sobrenadante de linfócitos em cultura ou no soro de um indivíduo imunizado, e com ensaios com uma célula, que determina o número de células em uma população imune que secreta Ig de uma especificidade particular ou isotipo. A técnica mais precisa, quantitativa e utilizada para medir a quantidade total de Ig no sobrenadante de uma cultura ou amostra de soro é o ELISA. Com o uso de antígenos ligados a suportes sólidos, é possível o uso do ELISA para quantificar a quantidade de anticorpo em uma amostra específica para um antígeno em particular. Além disso, a disponibilidade de anticorpos anti-Ig que detectam Igs de distintas classes de cadeias pesada e leve permite a medida de quantidades de isotipos diferentes em uma amostra. Outras técnicas para medir os níveis de anticorpo incluem hemaglutinação para anticorpos antieritrócitos e lise dependente de anticorpo para anticorpos específicos para tipos celulares conhecidos. Ambos os ensaios são baseados na demonstração de que, se a quantidade de antígeno (i.e., células) é constante, a concentração de anticorpo determina a quantidade de anticorpo ligado às células, e isto é refletido no grau de aglutinação celular ou ligação subsequente do complemento e lise celular. Resultados destes ensaios normalmente são expressos como títulos de anticorpos, que são a diluição da amostra que fornece metade dos efeitos máximos ou da diluição na qual se atinge o ponto final do ensaio. O ensaio com uma célula para a secreção de anticorpo é o ensaio de ELISpot. Neste método, o antígeno é ligado ao fundo de um poço, células secretoras de anticorpo são adicionadas e os anticorpos que foram secretados e estão ligados ao antígeno são detectados por um anticorpo anti-Ig ligado a uma enzima, como no ELISA, em um meio semissólido. Cada ponto representa a localização da célula secretora de antígeno. Os ensaios com uma única célula fornecem a medida do número de células secretoras de Ig, mas eles não quantificam com precisão a quantidade de Ig secretada por cada célula da população total. As técnicas de ELISA e ELISpot podem ser adaptadas para avaliar a afinidade dos anticorpos, com o uso de antígenos com números diferentes de conteúdo de hapteno. Dessa maneira, a maturação de afinidade pode ser avaliada com o teste do soro ou de células B coletadas em diferentes momentos durante uma resposta imune.

Fonte: Livro Imunologia Celular e Molecular - 8ª Ed.

Autores: Abul Lichtman, Andrew Abbas

APÊNDICE Glossário do livro Imunologia Celular e Molecular 8ª EDIÇÃO Abul K. Abbas, MBBS

Fonte: Livro Imunologia Celular e Molecular - 8ª Ed.

Autores: Abul Lichtman, Andrew Abbas



Adjuvante Uma substância, distinta do antígeno, que aumenta a ativação das células T e B principalmente pela promoção do acúmulo e ativação de células apresentadoras de antígenos (APCs) no local da exposição ao antígeno. Os adjuvantes estimulam a expressão de coestimuladores ativadores de células T e citocinas pelas APCs e também podem prolongar a expressão de complexos peptídio-MHC na superfície das APCs.
Adressina Molécula de adesão expressa nas células endoteliais em diferentes locais anatômicos que direcionam a chegada dos linfócitos a locais específicos. A molécula adressina de adesão celular da mucosa 1 (MadCAM-1) é um exemplo de adressina expressa nas placas de Peyer, na parede intestinal, que se ligam às integrinas α4β7 das células T intestinais.
Afinidade Força de uma ligação entre um único local de ligação de uma molécula (p. ex., um anticorpo) e um ligante (p. ex., um antígeno). A afinidade de uma molécula X por um ligante Y é representada pela constante de dissociação (Kd ), que é a concentração de Y necessária para ocupar os locais de ligação de metade das moléculas X presentes na solução. Um Kd menor indica uma afinidade de interação mais forte ou maior, e uma concentração menor de ligante é necessária para ocupar os locais.
Agamaglobulinemia ligada ao X Uma doença de imunodeficiência, também denominada agamaglobulinemia de Bruton, caracterizada pelo bloqueio em estágio precoce de maturação da célula B e pela ausência de Ig no soro. Pacientes sofrem de infecções bacterianas piogênicas. A doença é causada por mutações ou deleções no gene que codifica Btk, uma enzima envolvida na transdução do sinal nas células B em desenvolvimento.
Alelo Uma das diferentes formas do mesmo gene presente em um lócus particular do cromossoma. Um indivíduo heterozigoto em um lócus tem dois diferentes alelos, cada um de um membro diferente do par de cromossomas, um herdado da mãe e outro herdado do pai. Se um gene em particular em uma população tem diferentes alelos, o gene ou lócus é chamado de polimórfico. Os genes MHC têm muitos alelos (p. ex., eles são altamente polimórficos).
Alérgeno Antígeno que ativa uma reação de hipersensibilidade imediata (alérgica). Os alérgenos são proteínas ou compostos químicos ligados a proteínas que induzem respostas de anticorpo IgE em indivíduos atópicos.
Alergia Distúrbio causado por uma reação de hipersensibilidade imediata, frequentemente denominada de acordo com o tipo de antígeno (alérgeno) que ativa a doença, como alergia alimentar, alergia à picada de abelha e alergia à penicilina. Todas essas condições são o resultado da produção de IgE estimulada pelas células T auxiliares produtoras de IL-4, seguida por alérgeno e ativação de mastócitos dependente de IgE.
Aloanticorpo Anticorpo específico para um aloantígeno (p. ex., um antígeno presente em alguns indivíduos de uma espécie, mas não em outros).
Aloantígeno Um antígeno celular ou tecidual que está presente em alguns indivíduos de uma espécie, mas não em outros e que é reconhecido como estranho ou em um enxerto. Os aloantígenos normalmente são produtos de gene polimórficos.
Aloantissoro Soro contendo aloanticorpo de um indivíduo que foi previamente exposto a um ou mais aloantígenos.
Alorreativo Reativo a aloantígenos; descreve as células T ou anticorpos de um indivíduo que irão reconhecer os antígenos nas células ou tecidos de outro indivíduo geneticamente idêntico.
Alótipo Propriedade de um grupo de moléculas de anticorpo definida por elas compartilharem um determinante antigênico em particular encontrado nos anticorpos de alguns indivíduos, mas não em outros. Tais determinantes são chamados de alotopos. Anticorpos que compartilham um alotopo particular pertencem ao mesmo alótipo. Alótipo também é frequentemente usado como sinônimo de alotopo.
Altas vênulas endoteliais (HEVs, do inglês high endotelial venules) Vênulas especializadas que são os locais da migração de linfócitos do sangue para o estroma de tecidos linfoides secundários. As HEVs são recobertas por células endoteliais gordas que emitem protrusão para dentro da luz do vaso e expressam moléculas de adesão únicas envolvidas na ligação de células B inativas e centrais e células T.
Amiloide A sérico (SAA, do inglês serum amyloid A) Uma proteína de fase aguda cujas concentrações aumentam significativamente no quadro de uma infecção e inflamação, principalmente por causa da síntese de IL-1 e TNF pelo fígado. A SAA ativa a quimiotaxia de leucócitos, fagocitose e adesão às células endoteliais.
Aminas biogênicas Compostos de baixo peso molecular e não lipídicos, como histamina, que têm um grupo amina, são armazenados e liberados dos grânulos citoplasmáticos dos mastócitos e medeiam muitos efeitos biológicos das reações de hipersensibilidade imediata (alérgica). (Algumas vezes, as aminas biogênicas são chamadas de aminas vasoativas.)
Anafilatoxinas Fragmentos do complemento C5a, C4a e C3a que são produzidos durante a ativação do complemento. As anafilatoxinas ligam-se a receptores específicos na superfície da célula e promovem inflamação aguda atribuída a estímulo de quimiotaxia de neutrófilos e ativação de mastócitos.
Anafilaxia Uma forma grave de hipersensibilidade imediata na qual existe uma ativação sistêmica de mastócitos e basófilos e a liberação de mediadores causa broncoconstrição, edema tecidual e colapso cardiovascular.
Anergia Estado de irresponsividade à estimulação antigênica. A anergia do linfócito (também chamada de anergia clonal) consiste na falha dos clones de células T ou B de reagirem ao antígeno e é um mecanismo de manutenção da tolerância imunológica ao próprio. Clinicamente, a anergia descreve a falta de reações de hipersensibilidade cutânea do tipo retardada e dependente de célula T aos antígenos comuns.

Anergia clonal Estado de irresponsividade do antígeno de um clone de linfócitos Y experimentalmente induzido pelo reconhecimento do antígeno na ausência de sinais adicionais (sinais coestimulatórios) necessários para a ativação funcional. A anergia clonal é considerada um modelo para um mecanismo de tolerância de autoantígenos e pode ser aplicável aos linfócitos B.

Angiogênese Formação de novos vasos sanguíneos regulada por uma variedade de fatores proteicos elaborados pelas células dos sistemas imunes inato e adaptativo e frequentemente acompanhada por inflamação crônica.

Antagonista do receptor de IL-1 (IL-1Ra) Um inibidor natural da IL-1 produzido por fagócitos mononucleares que é estruturalmente homólogo à IL-1 e se liga aos mesmos receptores, mas é biologicamente inativo.

Anticorpo Um tipo de molécula glicoproteica, também chamada de imunoglobulina (Ig), produzida pelos linfócitos B e que se liga aos antígenos, frequentemente com um alto grau de especificidade e afinidade. A unidade estrutural básica de um anticorpo é composta de duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas. As regiões variáveis N-terminal das cadeias pesada e leve formam os locais de ligação do antígeno, ao passo que as regiões constantes C-terminal das cadeias pesadas interagem funcionalmente com outras moléculas no sistema imune. Cada indivíduo tem milhões de anticorpos diferentes, cada um com um único local de ligação ao antígeno. Os anticorpos secretados desempenham várias funções efetoras, incluindo neutralização de antígenos, ativação do complemento e promoção da destruição de microrganismos dependente de leucócitos.

Anticorpo humanizado Um anticorpo monoclonal codificado por um gene híbrido recombinante e composto de locais de ligação de antígeno a partir de anticorpo monoclonal murino e de região constante de um anticorpo humano. Os anticorpos humanizados têm menor probabilidade do que anticorpos monoclonais de camundongo de induzir uma resposta antianticorpo em humanos. Eles são usados clinicamente no tratamento de doenças inflamatórias, tumores e rejeição a transplante.

Anticorpo monoclonal Anticorpo que é específico para um antígeno e é produzido por um hibridoma de célula B (uma linhagem celular derivada da fusão de uma célula B única normal e uma linhagem tumoral de célula B imortal). Os anticorpos monoclonais são amplamente usados em pesquisa, diagnóstico clínico e terapia.

Anticorpos naturais Anticorpos IgM, grandemente produzidos pelas células B-1, específicos para bactérias que são comuns no meio ambiente e no trato gastrintestinal. Indivíduos normais contêm anticorpos naturais sem qualquer evidência de infecção, os quais servem como um mecanismo de defesa pré-formado contra microrganismos que conseguem penetrar as barreiras epiteliais. Alguns destes anticorpos fazem reação cruzada com antígenos do grupo sanguíneo ABO e são responsáveis pelas reações de transfusão.

Antígeno Uma molécula que se liga a um anticorpo ou a um TCR. Os antígenos que se ligam aos anticorpos incluem todas as classes de moléculas. A maioria dos TCRs ligase somente a fragmentos de peptídios de proteínas complexados com moléculas de MHC; ambos ligantes de peptídio e proteína nativa dos quais são derivados são chamados de antígenos de células T.

Antígeno carcinoembriônico (CEA, CD66, do inglês carcioembryonic antigen) Uma proteína membranar altamente glicosilada. A expressão aumentada de CEA em muitos carcinomas de cólon, pâncreas, estômago e mama resulta em elevação dos níveis séricos. O nível de CEA sérico é usado para monitorar a persistência ou recorrência do carcinoma metastático após o tratamento.

Antígeno dependente de T Um antígeno que necessita de ambas as células B e T auxiliar para estimular uma resposta de anticorpo. Os antígenos T dependentes são antígenos proteicos que contêm alguns epítopos reconhecidos pelas células T e outros epítopos reconhecidos pelas células B. As células T auxiliares produzem citocinas e moléculas de superfície celular que estimulam o crescimento e a diferenciação das células B em células secretoras de anticorpos. As respostas imunes humorais aos antígenos T dependentes são caracterizadas pela troca de isotipo, maturação de afinidade e memória.

Antígeno específico de transplante de tumor (TSTA, do inglês tumor-specific transplantation antigen) Antígeno expresso nas células tumorais de animais de experimentação que pode ser detectado pela indução da rejeição imunológica dos transplantes tumorais. Os TSTAs foram originalmente definidos em sarcomas quimicamente induzidos em roedores e estimulam a rejeição mediada por CTL dos tumores transplantados.

Antígeno específico de tumor Antígeno cuja expressão é restrita a um tumor em particular e não é expresso pelas células normais. Os antígenos específicos do tumor podem servir como antígenos-alvo para respostas imunes antitumorais.

Antígeno oncofetal Proteínas que são expressas em altos níveis em alguns tipos de células cancerosas e nos tecidos fetais em desenvolvimento (mas não em adulto). Anticorpos específicos para essas proteínas são frequentemente usados na identificação histopatológica de tumores ou para monitorar a progressão do crescimento tumoral em pacientes. CEA (CD66) e α-fetoproteína são dois antígenos oncofetais comumente expressos por certos carcinomas.

Antígenos de grupo sanguíneo ABO Antígenos de carboidratos ligados principalmente a proteínas ou lipídios de superfície celular que estão presentes em muitos tipos celulares, incluindo hemácias. Estes antígenos diferem entre os indivíduos, dependendo de alelos herdados que codificam as enzimas necessárias para a síntese dos antígenos de carboidratos. Os antígenos ABO agem como aloantígenos que são responsáveis pelas reações nas transfusões de sangue e na rejeição hiperaguda a aloenxertos.

Antígenos de grupo sanguíneo Rh Um sistema complexo de aloantígenos proteicos expressos nas membranas das hemácias e que são a causa das reações de transfusão e doença hemolítica no recém-nascido. O antígeno de Rh clinicamente mais importante é o designado como D.

Antígenos de leucócito humano (HLA, do inglês human leukocyte antigens) Moléculas de MHC expressas na superfície das células humanas. As moléculas de MHC humanas foram primeiramente identificadas como aloantígenos na superfície das células brancas sanguíneas (leucócitos) que ligam anticorpos séricos em indivíduos previamente expostos a células de outros indivíduos (p. ex., mães ou recebedores de transfusão) (ver também molécula do complexo maior de histocompatibilidade [MHC]).

Antígenos T independentes Antígenos não proteicos, como polissacarídios e lipídios, que podem estimular respostas de anticorpo sem a necessidade de linfócitos T auxiliares específicos para o antígeno. Esses antígenos normalmente contêm múltiplos epítopos idênticos que podem fazer ligação cruzada com Ig da membrana das células B e, assim, ativar as células. As respostas imunes humorais aos antígenos T independentes mostram relativamente pouca troca de isotipo de cadeia pesada ou maturação de afinidade, dois processos que necessitam de sinais das células T auxiliares.

Antissoro Soro de um indivíduo previamente imunizado com um antígeno e que contém anticorpo específico para aquele antígeno.

Apoptose Processo de morte celular caracterizado por ativação de caspases intracelulares, quebra de DNA, condensação e fragmentação nuclear e internalização da membrana que leva à fagocitose dos fragmentos celulares sem indução de uma resposta inflamatória. Este tipo de morte celular é importante no desenvolvimento dos linfócitos, retorno à hemostasia após uma resposta imune à infecção, manutenção de tolerância aos autoantígenos e morte das células infectadas pelos linfócitos T citotóxicos e células natural killer.

Apresentação cruzada Mecanismo pelo qual uma célula dendrítica ativa (ou dispara) uma CTL CD8 + virgem específica para antígenos de uma terceira célula (p. ex., um vírus infectado ou uma célula tumoral). A apresentação cruzada ocorre, por exemplo, quando uma célula infectada (com frequência apoptótica) é ingerida pela célula dendrítica e os antígenos microbianos são processados e apresentados em associação com moléculas de MHC de classe I, ao contrário da regra geral para antígenos fagocitados, que são apresentados em associação com moléculas de MHC de classe II. A célula dendrítica também fornece coestimulação para as células T. Também chamada de ativação cruzada.

Apresentação de antígenos Localização de peptídios ligados pelas moléculas de MHC na superfície de uma APC que permite o reconhecimento específico pelos TCRs e a ativação das células T.

Apresentação direta de antígenos (ou alorreconhecimento direto) Apresentação de molécula de MHC alogênica na superfície celular por APCs de enxerto a células T do recebedor do enxerto e que leva à ativação das células T alorreativas. No reconhecimento direto das moléculas de MHC alogênicas, o TCR que foi selecionado para reconhecer uma própria molécula de MHC com peptídio estranho reage com moléculas de MHC alogênicas com peptídio. A apresentação direta é parcialmente responsável pelas fortes respostas de célula T ao aloenxerto.

Apresentação indireta de antígenos (ou alorreconhecimento indireto) Na imunologia do transplante, é a via de apresentação das moléculas de MHC do doador (alogênica) pelas APCs do recebedor que envolve os mesmos mecanismos usados para apresentação das proteínas microbianas. As proteínas de MHC alogênicas são processadas pelas APCs profissionais do recebedor e os peptídios derivados das moléculas de MHC alogênicas são apresentados, em associação com as moléculas de MHC do recebedor (próprias), às células T do hospedeiro. Contrapondo-se à apresentação indireta de antígeno, a apresentação direta de antígeno envolve o reconhecimento pela célula T do recebedor de moléculas de MHC alogênicas não processadas na superfície das células do transplante.

Artrite reumatoide Doença autoimune caracterizada primariamente por dano inflamatório nas articulações e, algumas vezes, inflamação dos vasos sanguíneos, pulmões e outros tecidos. Células T CD4 + , linfócitos B ativados e plasmócitos são encontrados nos revestimentos da articulação inflamada (sinóvia) e numerosas citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1 e TNF, estão presentes no fluido sinovial (articular).

Asma brônquica Doença inflamatória normalmente causada por reações repetidas de hipersensibilidade imediata nos pulmões e que leva a obstrução intermitente e reversível das vias aéreas, inflamação brônquica crônica com eosinófilos e hipertrofia e hiperatividade das células do músculo liso bronquial.

Ativação alternativa de macrófagos A ativação de macrófagos por IL-4 e IL-13 leva a um fenótipo anti-inflamatório e reparador tecidual, contrapondo-se à ativação clássica de macrófagos pela interação com interferon-γ e ligantes TLR.

Ativação clássica da via do complemento Via de ativação do sistema complemento que é iniciada por ligação de complexos antígeno-anticorpo à molécula C1 e induz a cascata proteolítica envolvendo várias outras proteínas do complemento. A via clássica é uma arma efetora do sistema imune humoral que gera mediadores inflamatórios, opsoninas para a fagocitose de antígenos e complexos líticos que destroem células.

Ativação clássica de macrófagos Ativação de macrófagos por interferon-γ, células TH1 e ligantes TLR, levando ao fenótipo pró-inflamatório e microbicida. Macrófagos “ativados classicamente” também são chamados de macrófagos M1.

Ativadores policlonais Agentes que são capazes de ativar muitos clones de linfócitos, a despeito de suas especificidades antigênicas. Exemplos de ativadores policlonais incluem anticorpos anti-IgM para células B e anticorpos antiCD-3, superantígenos bacterianos e PHA para células T.

Atopia Propensão de um indivíduo em produzir anticorpos IgE em resposta a vários antígenos ambientais e em desenvolver fortes reações de hipersensibilidade (alergia). Pessoas com alergia a antígenos ambientais, como pólen ou ácaros, são ditas serem atópicas.

Autoanticorpo Anticorpo produzido em um indivíduo que é específico para seu próprio antígeno. Os autoanticorpos podem causar danos a células e tecidos e são produzidos em excesso nas doenças autoimunes sistêmicas, como o lúpus eritematoso sistêmico.

Autofagia Processo normal pelo qual a célula degrada seus próprios componentes pelo catabolismo lisossomal. A autofagia tem papel na defesa imune inata contra infecções, e polimorfismos de genes que regulam a autofagia estão ligados a risco de algumas doenças autoimunes.

Autoimunidade Estado de responsividade do sistema imune aos próprios antígenos que ocorre quando mecanismos de autotolerância falham.

Autorrestrição de MHC Limitação (ou restrição) das células T em reconhecer antígenos apresentados pelas moléculas de MHC que a célula T encontra durante a maturação no timo (e assim as reconhece como próprias). Autotolerância Irresponsividade do sistema imune adaptativo aos próprios antígenos, amplamente como resultado da inativação ou morte dos linfócitos reativos induzida pela exposição a esses antígenos. A autotolerância é uma característica fundamental do sistema imune normal, e a falha na autotolerância leva a doenças autoimunes. Avidez Força total das interações entre duas moléculas, tais como um anticorpo e um antígeno. A avidez depende de ambas afinidade e valência de interações. Dessa maneira, a avidez de um anticorpo IgM pentamérico, com 10 locais de ligação a antígenos, para um antígeno multivalente pode ser muito maior do que a avidez de uma molécula IgG dimérica para o mesmo antígeno. A avidez pode ser usada para descrever as forças das interações célula-célula, que são mediadas por muitas interações de ligações entre moléculas da superfície celular. Baço Um órgão linfoide secundário no quadrante superior esquerdo do abdome. O baço é o principal local das respostas imunes adaptativas aos antígenos originados do sangue. A polpa vermelha do baço é composta de sinusoides vasculares cheios de sangue recobertos por fagócitos ativados que ingerem antígenos opsonizados e hemácias danificadas. A polpa branca do baço contém linfócitos e folículos linfoides nos quais as células B são ativadas. Bactéria intracelular Uma bactéria que sobrevive ou replica dentro das células, normalmente nos endossomas. O principal mecanismo de defesa contra bactérias intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis, é a imunidade mediada por célula T. Bactérias piogênicas Bactérias, como estafilococos e estreptococos Gram-positivos, que induzem respostas inflamatórias ricas em leucócitos polimorfonucleares (originando o pus). Respostas de anticorpos a essas bactérias aumentam consideravelmente a eficácia dos mecanismos efetores imunes inatos para limpar infecções. Basófilo Um tipo de granulócito circulante derivado da medula óssea com similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos e que contém grânulos com muitos dos mesmos mediadores inflamatórios dos mastócitos e também expressa receptores Fc de alta afinidade para IgE. Os basófilos que são recrutados para os locais tissulares onde o antígeno está presente podem contribuir para as reações de hipersensibilidade imediata. Bcl-6 Um repressor transcricional que é necessário para o centro germinativo de desenvolvimento da célula B e para o desenvolvimento de TFH . BCR (receptor de célula B, do inglês B cell receptor) Receptor de antígeno na superfície celular nos linfócitos B, que é uma molécula de imunoglobulina ligada à membrana. Bet-t Um fator de transcrição da família Tbox que promove a diferenciação das células TH1 a partir de células T inativas. BLIMP-1 Um repressor transcricional que é necessário para a geração do plasmócitos. Burst respiratório Processo pelo qual intermediários reativos de oxigênio, como ânion superóxido, radical hidroxila e peróxido de hidrogênio, são produzidos em macrófagos e leucócitos polimorfonucleares. O burst respiratório é mediado pela enzima fagócito-oxidase e normalmente disparado por mediadores inflamatórios, como LTB4 , PAF e TNF, ou por produtos bacterianos, como peptídios Nformilmetionil. C1 Uma proteína do sistema complemento sérico composta de várias cadeias polipeptídicas que iniciam a via clássica da ativação do complemento através da ligação às porções Fc do anticorpo IgG ou IgM que se ligou ao antígeno. C3 Uma proteína central e mais abundante do sistema complemento. Está envolvida em ambas as vias clássica e alternativa. O C3 é proteoliticamente clivado durante a ativação do complemento para gerar o fragmento C3b, que se liga covalentemente às superfícies da célula e do microrganismo, e o fragmento C3a, que tem várias atividades pró-inflamatórias. C3 convertase Um complexo de enzima multiproteico gerado por um passo inicial das vias clássica, da lectina e alternativa da ativação do complemento. A C3 convertase quebra o C3, o que origina dois produtos proteolíticos denominados C3a e C3b. C5 convertase Um complexo de enzima multiproteico gerado pela ligação de C3b a C3 convertase. A C5 convertase cliva o C5 e inicia os estágios finais da ativação do complemento, levando à formação dos complexos de ataque à membrana e lise das células. Cadeia de ligação (J) Um peptídio que liga moléculas de IgA ou IgM para formar multímeros (p. ex., IgA dimérica e IgM pentamérica). Cadeia invariante (Ii ) Uma proteína não polimórfica que se liga às moléculas de MHC de classe II recentemente sintetizadas no retículo endoplasmático. A cadeia invariável previne a ligação de peptídios presentes no retículo endoplasmático com a fenda de ligação ao peptídio de MHC de classe II, e tais peptídios se associam, então, às moléculas de classe I. A cadeia invariante também promove a dobra e montagem das moléculas de classe II e direciona moléculas de classe II recentemente sintetizadas para o compartimento MIIC endossomal especializado, onde tem lugar o carregamento do peptídio. Cadeia J Um pequeno polipeptídio que é ligado por ponte dissulfeto a pedaços de extremidades de anticorpos IgM e IgA multiméricos e contribui para o transporte transepitelial destas imunoglobulinas. Cadeia leve de imunoglobulina Um de dois tipos de cadeias polipeptídicas em uma molécula de anticorpo. A unidade estrutural básica de um anticorpo inclui duas cadeias leves idênticas, cada uma ligada por ponte dissulfeto a uma de duas cadeias pesadas idênticas. Cada cadeia leve é composta de um domínio Ig variável (V) e um domínio Ig constante (C). Existem dois isotipos de cadeia leve, chamados de κ e λ, ambos funcionalmente idênticos. Cerca de 60% dos anticorpos humanos têm cadeias leve κ, e 40% apresentam cadeias leve λ. Cadeia pesada de imunoglobulina Um de dois tipos de cadeias polipeptídicas em uma molécula de anticorpo. A unidade estrutural básica de um anticorpo inclui duas cadeias pesadas ligadas por ponte dissulfeto idênticas e duas cadeias leves idênticas. Cada cadeia pesada é composta de um domínio Ig variável (V) e três ou quatro domínios Ig constantes (C). Os diferentes isotipos de anticorpos, incluindo IgM, IgD, IgG, IgA e IgE, são distinguidos por diferenças estruturais nas regiões constantes de suas cadeias pesadas. As regiões constantes da cadeia pesada também medeiam funções efetoras, tais como ativação do complemento ou engajamento de fagócitos. Cadeia ζ Uma proteína transmembranar expressa nas células T como parte do complexo TCR que contém ITAMs em sua cauda citoplasmática e se liga à proteína tirosinoquinase ZAP-70 durante a ativação da célula T. leves substituídas Duas proteínas não variáveis que se associam às cadeias pesadas µ da Ig nas células pré-B para formar o receptor da célula pré-B. As duas cadeias leves substituídas incluem a proteína V pré-B, que é homóloga ao domínio V da cadeia leve, e λ5, que é ligada covalentemente à cadeia pesada µ por uma ponte dissulfeto. Calcineurina Uma fosfatase citoplasmática serina/treonina que defosforila o fator de transcrição NFAT, permitindo, assim, que NFAT entre no núcleo. A calcineurina é ativada por sinais de cálcio gerados por meio da sinalização de TCR em resposta ao reconhecimento do antígeno, e os fármacos imunossupressores ciclosporina e FK506 agem bloqueando a atividade da calcineurina. Camundongo knockout Um camundongo com uma alteração direcionada de um ou mais genes que é criada por técnicas de recombinação homóloga. Os camundongos knockout sem genes funcionais para citocinas, receptores de superfície celular, moléculas de sinalização e fatores de transcrição têm fornecido muitas informações acerca do papel destas moléculas no sistema imune. Camundongo nude Uma cepa de camundongos que carece do desenvolvimento do timo e linfócitos T, bem como folículos capilares. Os camundongos nude têm sido utilizados experimentalmente para definir o papel dos linfócitos T na imunidade e na doença. Camundongo SCID Uma linhagem de camundongo na qual as células B e T estão ausentes por causa de um bloqueio precoce na maturação dos precursores da medula óssea. Os camundongos SCID carreiam uma mutação em um componente da proteinoquinase dependente de DNA, que é necessária para o reparo da quebra do DNA de dupla fita. A deficiência desta enzima resulta em ligação anormal dos segmentos dos genes de Ig e TCR durante a recombinação e, assim, falha na expressão dos receptores de antígenos. Camundongo transgênico Camundongo que expressa um gene exógeno que foi introduzido no genoma pela injeção de uma sequência específica de DNA no pró- núcleo de óvulos fertilizados do camundongo. Transgenes são inseridos randomicamente em pontos de quebra cromossomial e subsequencialmente herdados como simples traços mendelianos. Com o desenho de transgênicos com sequências regulatórias específicas para tecidos, os camundongos podem ser produzidos expressando um gene em particular somente em alguns tecidos. Os camundongos transgênicos são extensamente utilizados na pesquisa imunológica para estudar as funções de várias citocinas, moléculas de superfície celular e moléculas de sinalização intracelular. Camundongo transgênico de receptor de célula T (TCR) Um camundongo em uma linhagem geneticamente modificada que expressa genes TCR α e β funcionais transgenicamente codificados e que codifica um TCR de especificidade única e definida. Em virtude da exclusão alélica dos genes TCR, a maioria ou todas as células T em um camundongo transgênico têm a mesma especificidade antigênica, o que é uma propriedade útil para inúmeros fins de pesquisa. Cascata de proteinoquinase ativada por mitógeno (MAP, do inglês mitogen-activated protein) Cascata de transdução do sinal iniciada pela forma inativa da proteína Ras e envolvendo a ativação sequencial de três serino/treoninoquinases, esta última sendo uma MAP quinase. A MAP quinase então fosforila e ativa outras enzimas e fatores de transcrição. A via da MAP quinase é uma de várias vias de sinalização ativada pela ligação do antígeno ao TCR e BCR. Caspases Proteases intracelulares com cisteínas em seus locais ativos que quebram substratos no lado C-terminal dos resíduos de ácido aspártico. A maioria é componente de cascatas enzimáticas que causam morte apoptótica das células, mas a caspase-1, que é parte do inflamossoma, direciona a inflamação processando formas de precursores inativos das citocinas IL-1 e IL-18 em suas formas ativas. Catelicidinas Polipeptídios produzidos pelos neutrófilos e várias barreiras epiteliais que atuam em diversas funções na imunidade inata, incluindo toxicidade direta aos microrganismos, ativação de leucócitos e neutralização de lipopolissacarídio. Catepsinas Tiol e aspartil proteases com grande especificidade de substrato, abundantes nos endossomas das APCs e com importante papel na geração de fragmentos peptídicos a partir de proteínas antigênicas exógenas que se ligam às moléculas de MHC de classe II. Célula apresentadora de antígeno (APC, do inglês antigen presenting cell) Uma célula que dispõe fragmentos peptídicos de antígenos proteicos, em associação com moléculas de MHC, na sua superfície e ativa células T específicas para antígenos. Em adição à disposição de complexos peptídio-MHC, as APCs também expressam moléculas coestimulatórias para otimizar a ativação dos linfócitos T. Célula pré-B Célula B em desenvolvimento presente somente em tecidos hematopoéticos que é o estágio de maturação caracterizado pela expressão de cadeia pesada µ de Ig e substitui as cadeias leves, mas não as cadeias leves de Ig. Os receptores de célula pré- B compostos de cadeias µ e cadeias leves substituídas liberam sinais que estimulam a maturação da célula pré-B em uma célula B imatura. Célula pré-T Linfócito T em desenvolvimento no timo em estágio de maturação, caracterizado pela expressão de cadeia β de TCR, mas não cadeia α ou CD4 ou CD8. Nas células pré-T, a cadeia TCR β não é encontrada na superfície celular como parte do receptor de célula pré-T. Célula pró-B Uma célula B em desenvolvimento na medula óssea que é a primeira célula comprometida com a linhagem de linfócito B. As células pró-B não produzem Ig, mas podem ser diferenciadas de outras células imaturas pela expressão de moléculas de superfície restritas às linhagens B, tais como CD19 e CD10. Célula pró-T Uma célula T em desenvolvimento no córtex tímico que chegou recentemente da medula óssea e não expressa TCRs, CD3, cadeias ζ, ou moléculas CD4 ou CD8. As células pró-T também são denominadas timócitos duplo-negativos. Célula secretora de anticorpo Um linfócito B que sofre diferenciação e produz a forma secretória de Ig. As células secretoras de anticorpo são geradas a partir de células B virgens em resposta ao antígeno e situam-se no baço e nos linfonodos, bem como na medula óssea. Frequentemente usada como sinônimo de plasmócito. Célula T auxiliar folicular (TFH ) Ver células T auxiliares foliculares (TFH ). Célula-tronco Uma célula não diferenciada que se divide continuamente e dá origem a células-tronco adicionais e a células de diferentes linhagens. Por exemplo, todas as células sanguíneas originam-se de uma célula-tronco hematopoética comum. Célula-tronco hematopoética Uma célula indiferenciada da medula óssea que se divide continuamente e dá origem a células-tronco adicionais e células de diferentes e múltiplas linhagens. A célula-tronco hematopoética na medula óssea dará origem a células de linhagem linfoide, mieloide e eritrocítica. Células assassinas ativadas por linfocina (LAK, do inglês lymphokine-activated killer cells) Células NK com atividade citolítica aumentada para células tumorais como resultado da exposição a elevadas doses de IL-2. As células LAK geradas in vitro foram adaptativamente transferidas de volta aos pacientes com câncer para tratar seus tumores. Células assassinas naturais (NK, do inglês natural killer) Um subgrupo de células linfoides inatas que atuam nas respostas imunes inatas para matar células infectadas por microrganismos através de mecanismos líticos diretos e pela secreção de IFN-γ. Células NK não expressam receptores de antígenos clonalmente distribuídos do tipo Ig ou TCRs, e sua ativação é regulada pela combinação de receptores estimuladores e inibitórios da superfície celular, estes últimos reconhecendo as próprias moléculas de MHC. Células B maduras Células B inativas, funcionalmente competentes, expressando IgM e IgD e que representam o estágio final da maturação da célula B na medula óssea e povoam os órgãos linfoides periféricos. Células de Langerhans Células dendríticas imaturas encontradas como uma malha na camada epitelial da pele e cuja principal função é o sequestro de microrganismos e antígenos que entram através da pele e transporte de antígenos para os linfonodos de drenagem. Durante sua migração para os linfonodos, as células de Langerhans diferenciam-se em células dendríticas maduras, que podem apresentar com eficiência os antígenos às células T inativas. Células dendríticas Células derivadas da medula óssea encontradas no epitélio e em tecidos linfoides que são morfologicamente caracterizadas pelas finas projeções membranosas. Existem muitas subclasses de células dendríticas com funções diversas. As células dendríticas clássicas atuam como células de sentinela inatas e tornam-se APCs para linfócitos T inativos após ativação. Além disso, são importantes para o início das respostas imunes adaptativas ao antígeno proteico. Células dendríticas clássicas imaturas (em repouso) são importantes para a indução da tolerância aos próprios antígenos. As células dendríticas plasmacitoides produzem abundantes interferons de tipo 1 em resposta à exposição a vírus. Células dendríticas foliculares (FDCs, do inglês folicular dendritic cells) Células nos folículos linfoides dos órgãos linfoides secundários que expressam receptores de complemento, receptores Fc e ligante CD40 e têm longos processos citoplasmáticos que formam uma malha integrante da arquitetura dos folículos. As células dendríticas foliculares apresentam antígenos em suas superfícies para o reconhecimento da célula B e estão envolvidos na ativação e seleção das células B que expressam Ig de membrana de alta afinidade durante o processo de maturação da afinidade. Elas são células não hematopoéticas (origem não é da medula óssea). Células efetoras Células que realizam funções efetoras durante a resposta imune, tais como secreção de citocinas (p. ex., células T auxiliares), morte de microrganismos (p. ex., macrófagos), morte de células do hospedeiro infectadas com microrganismos (p. ex., CTLs) ou anticorpos secretados (p. ex., células B diferenciadas). Células epiteliais tímicas Células epiteliais abundantes no estroma cortical e medular do timo que têm papel importante no desenvolvimento da célula T. No processo de seleção positiva, as células T em maturação que reconhecem fracamente os próprios peptídios ligados às moléculas de MHC na superfície das células epiteliais tímicas são salvas da morte celular programada. Células indutoras de tecido linfoide Um tipo de célula linfoide inata derivada hematopoeticamente e que estimula o desenvolvimento de linfonodos e outros órgãos linfoides secundários, em parte pela produção das citocinas linfotoxina-α (LTα) e linfotoxina-β (LTβ). Células M Células especializadas da mucosa epitelial gastrintestinal que recobrem as placas de Peyer no intestino e atuam na liberação de antígenos para as placas de Peyer. Células profissionais apresentadoras de antígenos (APCs profissionais) Um termo algumas vezes utilizado para se referir às APCs que ativam linfócitos T; inclui células dendríticas, fagócitos mononucleares e linfócitos B, todos os quais são capazes de expressar moléculas de MHC de classe II e coestimuladores. As APCs profissionais mais importantes para o início das respostas primárias de célula T são as células dendríticas. Células supressoras mieloide-derivadas Um grupo heterogêneo de precursores mieloides imaturos que suprimem as respostas imunes antitumorais e são encontrados em tecidos linfoides, sangue ou tumores de animais contendo tumor ou pacientes com câncer. As células expressam Ly6C ou Ly6G e CD11b em camundongos e CD33, CD11b e CD15 em humanos. Células T assassinas naturais (células NKT, do inglês natural killer cells) Um subgrupo numericamente pequeno de linfócitos que expressam receptores de células T e algumas moléculas de superfície características de células NK. Algumas células NKT, chamadas NKT invariantes (iNKT), expressam receptores de antígenos de célula T αβ com pouca diversidade, reconhecem antígenos lipídicos apresentados pelas moléculas CD1 e realizam várias funções efetoras típicas das células T auxiliares. Células T auxiliares Uma classe de linfócitos T cujas funções são ativar macrófagos e promover inflamação em respostas imunes mediadas por célula e promover a produção de anticorpo em célula B nas respostas imunes humorais. Essas funções são mediadas por citocinas secretadas e por ligação de ligantes CD40 de célula T aos macrófagos ou CD40 de célula B. A maioria das células T auxiliares expressa a molécula CD4. Células T auxiliares foliculares (TFH ) Um subgrupo heterogêneo de células T auxiliares CD4 + presente dentro dos folículos linfoides e que é crucial para fornecer sinais para as células B na reação do centro germinativo que estimula a hipermutação somática, troca de isotipo e geração de células B de memória e plasmócitos de vida longa. As células TFH expressam CXCR5, ICOS, IL-21 e Bcl-6. Células T regulatórias Uma população de células T que inibe a ativação de outras células T e é necessária para a manutenção da tolerância periférica aos próprios antígenos. A maioria das células T regulatórias é CD4 + e expressa a cadeia α do receptor de IL-2 (CD25), CTLA4 e fator de transcrição FoxP3. Células T supressoras Células T que bloqueiam a ativação e função de outros linfócitos T. Tem sido difícil identificar claramente as células T supressoras, de modo que o termo não é mais utilizado. As células T mais bem definidas e que atuam para controlar as respostas imunes são as células T regulatórias. Células TH1 Um subgrupo de células T auxiliares CD4 + que secretam um grupo particular de citocinas, incluindo IFN-γ, e cuja principal função é estimular a defesa contra infecções mediada pelo fagócito, especialmente com microrganismos intracelulares. Células TH17 Um subgrupo funcional de células T auxiliares CD4 + que secretam um grupo particular de citocinas, incluindo IL-17 e IL-22, que são protetoras contra infecções bacterianas e fúngicas e também medeiam reações inflamatórias nas doenças autoimunes e outras doenças inflamatórias. Células TH2 Um subgrupo funcional de células T auxiliares CD4 + que secretam um grupo particular de citocinas, incluindo IL-4, IL-5 e IL-3, e cuja principal função é estimular reações imunes mediadas por IgE e eosinófilo/mastócito. Centroblastos Células B em rápida proliferação na zona escura dos centros germinativos dos tecidos linfoides secundários, que dão origem a milhares de progenitores, expressam deaminase induzida por ativação (AID) e se submetem à mutação somática de seus genes V. Os centroblastos tornam-se centrócitos da zona clara dos centros germinativos. Centrócitos Células B na zona clara dos centros germinativos dos órgãos linfoides secundários, que são os progenitores dos centroblastos em proliferação da zona escura. Os centrócitos que expressam Ig de alta afinidade são positivamente selecionados para sobreviver, se submeter à troca de isotipo e, posteriormente, sofrer diferenciação em plasmócitos de vida longa e células B de memória. Centros germinativos Estruturas especializadas nos órgãos linfoides geradas durante as respostas imunes humorais dependentes de T, onde ocorrem extensa proliferação de célula B, troca de isotipo, mutação somática, maturação de afinidade, geração de célula B de memória e indução de plasmócitos de vida longa. Os centros germinativos surgem como regiões levemente coradas dentro do folículo linfoide no baço, linfonodo e tecido linfoide mucoso. Cepas congênitas de camundongo Cepas puras de camundongo que são idênticas umas às outras em cada lócus genético, exceto naquele para o qual elas são selecionadas para serem diferentes. Tais cepas são criadas por repetidos cruzamentos e seleção para um marca particular. As cepas congênitas que diferem umas das outras somente por um alelo de MHC em particular têm sido úteis na definição da função das moléculas de MHC. Choque séptico Uma grave complicação de infecções bacterianas que se espalha pela corrente sanguínea (sepse) e é caracterizada por colapso vascular, coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos. Esta síndrome é atribuída aos efeitos dos componentes da parede celular bacteriana, como LPS ou peptidoglicano, que se ligam aos TLRs nos vários tipos celulares e induzem a expressão de citocinas inflamatórias, incluindo TNF e IL-12. Ciclosporina Um inibidor de calcineurina muito utilizado como um fármaco imunossupressor para prevenir a rejeição a enxerto mediante bloqueio da ativação da célula T. A ciclosporina (também denominada ciclosporina A) liga-se à proteína citosólica denominada ciclofilina, e um complexo ciclosporina-ciclofilina liga-se e inibe a calcineurina, inibindo, assim, a ativação e translocação nuclear do fator de transcrição NFAT. Citocinas Proteínas que são produzidas e secretadas por diferentes tipos celulares e medeiam reações inflamatórias e imunes. As citocinas são os principais mediadores de comunicação entre células do sistema imune (ver Apêndice II). Citometria de fluxo Método de análise do fenótipo de populações celulares requerendo um instrumento especializado (citômetro de fluxo) que pode detectar fluorescência em células individuais em suspensão e, assim, determina o número de células que expressam a molécula na qual o marcador fluorescente se liga, bem como a quantidade relativa de molécula expressa. Suspensões de células são incubadas com anticorpos fluorescentes marcados, e a quantidade de marcador ligado a cada célula da população é medida após a passagem das células individuais através do fluorímetro, utilizando um feixe de laser. Citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC, do inglês antibody dependente cell citotoxicity) Processo pelo qual as células NK são direcionadas para células recobertas com IgG, resultando na lise das células cobertas por anticorpo. Um receptor específico para a região constante da IgG, chamado de FcγRIII (CD16), é expresso na membrana celular da célula NK e medeia a ligação à IgG. Classificador de células ativado por fluorescência (FACS, do inglês fluorescenceactivated cell sorter) Uma adaptação do citômetro de fluxo que é usado para a purificação de células a partir de uma população misturada e de acordo com qual fluorescência e intensidade a célula marcada se liga. Primeiramente, as células são coradas com um marcador fluorescente, como um anticorpo específico para um antígeno de superfície de uma população celular. As células são, então, passadas individualmente através do fluorímetro com um laser incidente e coletadas em diferentes tubos de acordo com campos eletromagnéticos cujos tamanhos e direção são variados de acordo com a medida da intensidade do sinal fluorescente. Clone Um grupo de células, todas derivadas um precursor comum único, que mantém muitas das características genotípicas e fenotípicas compartilhadas pela célula de origem. Na imunidade adaptativa, todos os membros de um clone de linfócitos compartilham os mesmos genes de Ig ou TCR recombinados clonalmente, embora a reorganização dos genes Ig V de diferentes células dentro de um clone de células B possa variar em sequência devido a uma hipermutação somática que ocorre após a recombinação VDJ. Coestimulador Uma molécula expressa na superfície das APCs em resposta aos estímulos imunes inatos, que fornecem um estímulo, em adição ao antígeno (o “segundo sinal”), necessário para a ativação das células T virgens. Os coestimuladores mais bem definidos são as moléculas B7 (CD80 e CD86) nas APCs que se ligam ao receptor CD38 nas células T. Outros coestimuladores se ligam a receptores que são expressos nas células T ativadas, levando a respostas efetoras aumentadas. Coinibidor Uma proteína da superfície celular expressa pelas células apresentadoras de antígenos, células T ou B regulatórias, ou células de tecidos, que se liga aos receptores inibitórios nas células T efetoras, induzindo sinais que bloqueiam a ativação da célula T pelo antígeno. Um exemplo é o PD-L1, um coinibidor expresso em vários tipos celulares, que se liga ao PD-1 nas células T efetoras. A via PD-LI/PD-1 tem sido alvo terapêutico para aumentar as respostas antitumorais e antivirais da célula T. Colectinas Uma família de proteínas, incluindo a lectina de ligação à manose, que são caracterizadas por um domínio tipo colágeno e um domínio lectina (i.e., ligação a carboidrato). As colectinas atuam no sistema imune inato como receptores de reconhecimento de padrão microbiano e podem ativar o sistema complemento por ativação de C1q. Compartimento de MHC de classe II (MIIC) Um subgrupo de endossomas (vesículas ligadas à membrana envolvidas nas vias celulares) encontrados em macrófagos e células B humanas que são importantes na via de MHC de classe II da apresentação de antígenos. O MIIC contém todos os componentes necessários para a formação de complexos peptídio-molécula de MHC de classe II, incluindo enzimas que degradam antígenos proteicos, moléculas de classe II, cadeia invariante e HLA-DM. Complemento Um sistema de proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune para gerar importantes efetores das respostas imunes inata e adaptativa. As vias clássica, alternativa e da lectina do sistema complemento são ativadas por complexos antígeno-anticorpo, superfícies microbianas e lectinas plasmáticas ligadas aos microrganismos, respectivamente, e consistem em uma cascata de enzimas proteolíticas que geram mediadores inflamatórios e opsoninas. Todas as três vias levam à formação de um complexo lítico na célula terminal comum e que é inserido nas membranas celulares. Complexo BCR (receptor de célula B) Um complexo multiproteico expresso na superfície dos linfócitos B que reconhece o antígeno e traduz os sinais de ativação dentro da célula. O complexo BCR inclui Ig de membrana, que é responsável pela ligação do antígeno, e proteínas Igα e Igβ, que iniciam os eventos de sinalização. Complexo de ataque à membrana (MAC, do inglês membrane attack complex) Complexo lítico de componentes terminais da cascata do complemento, incluindo múltiplas cópias de C9, que se forma nas membranas das células-alvo. O MAC causa alterações iônicas letais nas células. Complexo maior de histocompatibilidade (MHC, do inglês major histocompatibility complex) Um grande lócus genético (no cromossoma 6 humano e cromossoma 17 murino) que inclui genes altamente polimórficos que codificam moléculas ligantes de peptídios reconhecidas pelos linfócitos T. O lócus MHC também inclui genes que codificam citocinas, moléculas envolvidas no processamento de antígeno e proteínas do complemento. Componente secretório Uma porção proteoliticamente clivada do domínio extracelular de um receptor poli-Ig que permanece ligado a uma molécula de IgA nas secreções mucosas. Correceptor Um receptor da superfície do linfócito que se liga ao complexo de antígeno ao mesmo tempo que Ig ou TCR de membrana se ligam ao antígeno e produzem sinais necessários para uma ótima ativação do linfócito. CD4 e CD8 são correceptores de célula T que se ligam a partes não polimórficas da molécula de MHC concomitantemente à ligação do TCR aos resíduos polimórficos e ao peptídio ligado. CR2 é um correceptor nas células B que se liga aos antígenos opsonizados por complemento ao mesmo tempo que a Ig de membrana se liga a outra parte do antígeno. CTLA-4 Uma proteína da superfamília de Ig expressa na superfície de células T efetoras ativadas e Treg, que se liga com alta afinidade a B7-1 e B7-2 e tem papel essencial na inibição das respostas da célula T. A CTLA-4 é essencial para a função da Treg e tolerância da célula T aos autoantígenos. Deaminase induzida por ativação (citidina) (AID, do inglês activation-induced deaminase) Enzima expressa nas células B que catalisa a conversão de citosina em uracil no DNA, um passo necessário para a hipermutação somática e maturação por afinidade dos anticorpos e para a troca de classe de Ig. Dectinas Receptores de reconhecimento padrão expressos nas células dendríticas que reconhecem carboidratos da parede células fúngica e induzem eventos sinalizadores que promovem infamação e aumentam as respostas imunes adaptativas. Defensinas Peptídios ricos em cisteína produzidos pelas células da barreira epitelial na pele, no intestino, no pulmão e outros tecidos e nos grânulos de neutrófilos e que agem como antibióticos de amplo espectro para matar uma grande variedade de bactérias e fungos. A síntese das defensinas é aumentada em resposta ao estímulo de receptores do sistema imune inato, como receptores do tipo Toll, e citocinas inflamatórias, como IL-1 e TNF. Deficiência de adesão de leucócito (LAD, do inglês leukocyte adhesion deficiency) Uma doença de um raro grupo de doenças de imunodeficiência com complicações infecciosas que é causada pela expressão defeituosa de moléculas de adesão de leucócitos necessárias para o recrutamento tecidual de fagócitos e linfócitos. LAD-1 é decorrente de mutações no gene que codifica a proteína CD18, que é parte das integrinas β2 . LAD-2 é provocada por mutações em um gene que codifica um transportador de fucose envolvido na síntese de ligantes de leucócitos para selectinas endoteliais. Deficiência seletiva de imunoglobulina Imunodeficiência caracterizada pela falta de somente uma de poucas classes ou subclasses de Ig. A deficiência de IgA é a deficiência seletiva de Ig mais comum, seguida pelas deficiências de IgG3 e IgG2. Pacientes com esses distúrbios podem estar sob risco de infecções bacterianas, porém muitos são normais. Deleção clonal Mecanismo de tolerância de linfócitos no qual uma célula T imatura no timo ou uma célula B imatura na medula óssea se submete à morte apoptótica como consequência do reconhecimento de um autoantígeno. Dessensibilização Método de tratamento da doença da hipersensibilidade imediata (alergia) que envolve administração repetida de baixas doses de um antígeno ao quais os indivíduos são alérgicos. Este processo frequentemente previne reações alérgicas graves em exposições ambientais subsequentes ao antígeno, mas os mecanismos não são bem compreendidos. Desvio imune Conversão de uma resposta de célula T associada a um grupo de citocinas, como as citocinas TH1, que estimulam funções inflamatórias de macrófagos, a uma resposta associada a outras citocinas, como as citocinas TH2, que ativam respostas anti-inflamatórias de macrófagos. Determinante Uma porção específica de um antígeno macromolecular no qual um anticorpo se liga. No caso de um antígeno proteico reconhecido por uma célula T, o determinante é uma porção de peptídio que se liga a uma molécula de MHC para o reconhecimento pelo TCR. Sinônimo de epítopo. Diabetes melito tipo 1 Doença caracterizada pela falta de insulina e que causa várias anormalidades metabólicas e vasculares. A deficiência de insulina resulta de destruição autoimune das células β produtoras de insulina nas ilhotas de Langerhans do pâncreas, normalmente durante a infância. Células CD4 + e CD8 + , anticorpos e citocinas têm sido implicados no dano à ilhota pancreática. Também denominado diabetes melito dependente de insulina. Diacilglicerol (DAG) Uma molécula de sinalização gerada pela hidrólise de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) mediada pela fosfolipase C (PLCγ1) durante a ativação de linfócitos pelo antígeno. A principal função do DAG é ativar uma enzima chamada de proteinoquinase C, que participa da geração de fatores de transcrição ativos. Diversidade Existência de um grande número de linfócitos com diferentes especificidades antigênicas em qualquer indivíduo. A diversidade é uma propriedade fundamental do sistema imune adaptativo e é o resultado da variabilidade nas estruturas de locais de ligação do antígeno de receptores de linfócitos aos antígenos (anticorpos e TCRs). Diversidade combinatorial Diversidade de Ig e especificidade de TCR geradas pelo uso de diferentes combinações de diversas variáveis, diversidade e segmentos unidos durante a recombinação somática do DNA no loci de Ig e TCR nas células B e T em desenvolvimento. A diversidade combinatorial é um mecanismo que trabalha conjuntamente com a diversidade juncional, para a geração de um grande número de diferentes genes de receptores de antígenos a partir de um número limitado de segmentos de gene de DNA. Diversidade juncional Diversidade de anticorpos e repertórios de TCR que é atribuída à adição ou remoção randômica de sequências de nucleotídios nas junções entre segmentos de gene V, D, e J. Doença autoimune Doença causada pela interrupção da autotolerância de tal forma que o sistema imune adaptativo responde aos autoantígenos e medeia o dano a células e tecidos. As doenças autoimunes podem ser causadas por ataque contra um órgão ou tecido (p. ex., esclerose múltipla, tireoidite ou diabetes tipo 1) ou contra antígenos múltiplos e sistemicamente distribuídos (p. ex., lúpus eritematoso sistêmico). Doença do enxerto versus hospedeiro Uma doença que ocorre nos recebedores de transplantes de medula óssea e que é causada pela reação de células T maduras na medula transplantada com aloantígenos nas células do hospedeiro. A doença afeta mais frequentemente a pele, o fígado e os intestinos. Doença do imunocomplexo Doença inflamatória causada pela deposição de complexos antígeno-anticorpo nas paredes dos vasos sanguíneos, resultando em ativação local do complemento e recrutamento de fagócitos. Os imunocomplexos podem se formar em virtude da superprodução de anticorpos contra antígenos microbianos ou como resultado de produção de autoanticorpo no quadro de uma doença autoimune, como o lúpus eritematoso sistêmico. A deposição de imunocomplexos nas membranas basais de capilares especializados do glomérulo renal pode causar glomerulonefrite e prejuízo da função renal. A deposição sistêmica de imunocomplexos nas paredes arteriais pode levar à vasculite, com trombose e dano isquêmico a vários órgãos. Doença do soro Doença causada pela injeção de grandes doses de um antígeno proteico no sangue e caracterizada pela deposição de complexos antígeno-anticorpo (imunes) nas paredes dos vasos sanguíneos, especialmente nos rins e nas articulações. A deposição dos imunocomplexos leva a fixação do complemento e recrutamento de leucócitos e, subsequentemente, à glomerulonefrite e artrite. A doença do soro foi originalmente descrita como um distúrbio que ocorre em pacientes que receberam injeção de soro contendo anticorpos antitoxina para prevenir a difteria. Doença granulomatosa crônica Uma rara imunodeficiência herdada causada por mutações nos genes que codificam componentes do complexo da enzima oxidase de fagócitos e que é necessária para a morte do microrganismo por leucócitos polimorfonucleares e macrófagos. A doença é caracterizada por recorrentes infecções intracelulares bacterianas e fúngicas, frequentemente acompanhadas por respostas imunes crônicas mediadas por células e formação de granulomas. Doença inflamatória imunomediada Um amplo grupo de distúrbios nos quais as respostas imunes, ao próprio ou a antígenos estranhos, e a inflamação crônica são os componentes principais. Doença inflamatória intestinal (IBD, do inglês inflammatory bowel disease) Um grupo de distúrbios incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, caracterizado por inflamação crônica no trato gastrintestinal. A etiologia da IBD não é conhecida, mas algumas evidências indicam que é causada por regulação inadequada das respostas de célula T, provavelmente contra bactérias comensais intestinais. A IBD desenvolve-se em camundongos sem o gene para IL-2, IL-10 ou cadeia de TCRα. Doenças de hipersensibilidade Distúrbios causados por respostas imunes. As doenças de hipersensibilidade incluem as doenças autoimunes, nas quais as respostas imunes são direcionadas contra autoantígenos, e aquelas que resultam de respostas descontroladas ou excessivas contra antígenos estranhos, como microrganismos e alérgenos. O dano tecidual que ocorre nas doenças de hipersensibilidade é decorrente dos mesmos mecanismos efetores usados pelo sistema imune para proteção contra os microrganismos. Domínio de imunoglobulina Uma estrutura tridimensional globular encontrada em muitas proteínas no sistema imune, incluindo Igs, TCRs e moléculas de MHC. Os domínios Ig têm cerca de 110 resíduos de aminoácidos de extensão, incluem uma ponte dissulfeto interna e possuem duas camadas de folhas β-pregueadas, cada camada composta de três a cinco bandas de cadeia polipeptídica antiparalela. Os domínios Ig são classificados como tipo V ou tipo C baseando-se nas homologias mais próximas ou aos domínios Ig V ou C. Domínio Src de homologia 2 (SH2) Uma estrutura de domínio tridimensional com aproximadamente 100 resíduos de aminoácidos presente em muitas proteínas de sinalização e que permite interações específicas e não covalentes com outras proteínas através da ligação à fosfotirosina. Cada domínio SH2 tem uma especificidade única de ligação que é determinada pelos resíduos de aminoácidos adjacentes à fosfotirosina na proteína-alvo. Várias proteínas envolvidas nos eventos iniciais de sinalização nos linfócitos T e B interagem umas com as outras através de domínios SH2. Domínio Src de homologia 3 (SH3) Uma estrutura de domínio tridimensional com aproximadamente 60 resíduos de aminoácidos presente em muitas proteínas de sinalização e que medeia a ligação proteína-proteína. Os domínios SH3 ligam-se a resíduos de prolina e funcionam cooperativamente com os domínios SH2 da mesma proteína. Por exemplo, SOS, o fator de troca de nucleotídio guanina para Ras, contém ambos os domínios SH2 e SH3, os quais estão envolvidos na ligação do SOS à proteína adaptadora Grb-2. Ectoparasitas Parasitas que vivem na superfície de um animal, tais como carrapatos e ácaros. Ambos os sistemas imunes inato e adaptativo podem ter papel na proteção contra ectoparasitas, frequentemente pela destruição dos estágios larvais destes organismos. Edição de receptor Processo pelo qual algumas células B imaturas que reconhecem os próprios antígenos na medula óssea podem ser induzidas a alterarem suas especificidades de Ig. A edição de receptor envolve a reativação dos genes RAG, recombinações adicionais de cadeia leve VJ e nova produção de cadeia leve de Ig, o que permite à célula expressar um receptor Ig diferente que não é autorreativo. Encefalomielite autoimune experimental (EAE, do inglês experimental autoimune encephalomyelitis) Um modelo animal de esclerose múltipla, uma doença autoimune desmielinizante do sistema nervoso central. A EAE é induzida em roedores com imunização com componentes da bainha de mielina (p. ex., proteína básica da mielina) dos nervos, misturados com um adjuvante. A doença é mediada em grande parte por células T CD4 + secretoras de citocinas específicas para as proteínas da bainha de mielina. Endossoma Uma vesícula intracelular ligada à membrana onde proteínas extracelulares são internalizadas durante o processamento do antígeno. Os endossomas têm um pH ácido e possuem enzimas proteolíticas que degradam proteínas em peptídios que se ligam às moléculas de MHC de classe II. Um subgrupo de endossomas ricos em MHC de classe II, chamado de MIIC, tem papel especial no processamento de antígenos e apresentação pela via de classe II. Endotoxina Um componente da parede celular de bactérias Gram-negativas, também chamado de lipopolissacarídio (LPS), que é liberado pelas bactérias mortas e estimula as respostas inflamatórias imunes inatas através da ligação em TLR4 de diferentes tipos celulares, incluindo fagócitos, células endoteliais, células dendríticas e células epiteliais de barreira. A endotoxina contém ambas as porções de componentes lipídicos e de carboidrato (polissacarídio). Ensaio de imunoabsorção ligado à enzima (ELISA) Método de quantificação de um antígeno imobilizado em uma superfície sólida pelo uso de um anticorpo específico com uma enzima covalentemente acoplada. A quantidade de anticorpo que se liga ao antígeno é proporcional à quantidade de antígeno presente e é determinada por medida espectofotométrica da conversão de um substrato claro a um produto colorido causado pela enzima acoplada (ver Apêndice IV). Enxerto Tecido ou órgão que é removido de um local e colocado em outro local, normalmente em um indivíduo diferente. Enxerto arteriosclerótico Oclusão de artérias enxertadas causada por proliferação das células musculares lisas da íntima. Este processo é evidente dentro de 6 meses a 1 ano após o transplante e é responsável pela rejeição crônica de enxertos de órgãos vascularizados. O mecanismo provavelmente é uma resposta imune crônica aos aloantígenos da parede do vaso. Também é chamado de arteriosclerose acelerada. Enxerto singênico Um enxerto de um doador que é geneticamente idêntico ao recebedor. Os enxertos singênicos não são rejeitados. Eosinófilo Um granulócito derivado da medula óssea que é abundante nos infiltrados inflamatórios nas fases tardias das reações de hipersensibilidade imediata e contribui para muitos dos processos patológicos nas doenças alérgicas. Os eosinófilos são importantes na defesa contra parasitas extracelulares, incluindo helmintos. Epítopo Porção específica de um antígeno macromolecular no qual um anticorpo se liga. No caso de um antígeno proteico reconhecido por uma célula T, um epítopo é a porção peptídica que se liga a uma molécula de MHC para o reconhecimento pelo TCR. Sinônimo de determinante. Epítopo imunodominante O epítopo de um antígeno proteico que elicita a maioria das respostas em um indivíduo imunizado com proteínas inativas. Os epítopos imunodominantes correspondem aos peptídios das proteínas que são proteoliticamente geradas dentro das APCs e se ligam mais avidamente às moléculas de MHC e, mais provavelmente, estimularão as células T. Espalhamento de epítopo Na autoimunidade, o desenvolvimento das respostas imunes a múltiplos epítopos como uma doença imune originalmente visando a um único epítopo progride provavelmente em virtude da interrupção na tolerância e liberação de antígenos teciduais adicionais decorrentes do processo inflamatório estimulado pela resposta inicial. Espécies reativas de oxigênio (ROS, do inglês reactive oxygen species) Metabólitos de oxigênio altamente reativos, incluindo ânion superóxido, radical hidroxila e peróxido de hidrogênio, que são produzidos pelos fagócitos ativados. As espécies reativas de oxigênio são usadas pelos fagócitos para formar oxialetos que danificam a bactéria ingerida. Eles também podem ser liberados das células e promover respostas inflamatórias ou causar dano tecidual. Especificidade Uma característica cardinal do sistema imune adaptativo, ou seja, as respostas imunes são direcionadas e capazes de distinguir entre antígenos distintos e pequenas partes de antígenos macromoleculares. Esta fina especificidade é atribuída aos receptores de antígenos de linfócitos que podem se ligar a uma molécula, mas não a outra, mesmo intimamente relacionada. Exclusão alélica Expressão exclusiva de somente um de dois alelos herdados que codifica cadeias pesada e leve de Ig e cadeias TCR β. A exclusão alélica ocorre quando o produto proteico de um lócus receptor antigênico produtivamente recombinado em um cromossoma bloqueia o rearranjo do lócus correspondente no outro cromossoma. Esta propriedade garante que cada linfócito expressará um único receptor de antígeno e que todos os receptores de antígenos expressos por um clone de linfócitos terão especificidade idêntica. Pelo fato de os loci de cadeias TCR α não mostrarem exclusão alélica, algumas células T expressam dois tipos diferentes de TCR. Expansão clonal Aumento de ∼10.000 a 100.000 vezes no número de linfócitos específicos para um antígeno que resulta de estimulação e proliferação das células T virgens pelo antígeno. A expansão clonal ocorre nos tecidos linfoides e é necessária para gerar linfócitos efetores específicos para antígenos em quantidade suficiente para erradicar infecções. Fab (fragmento, ligante de antígeno) Fragmento proteolítico de uma molécula de anticorpo IgG que inclui uma cadeia leve completa pareada com um fragmento de cadeia pesada contendo o domínio variável e somente o primeiro domínio constante. Os fragmentos Fab retêm a habilidade de se ligar monovalentemente a um antígeno, mas não podem interagir com receptores Fc IgG nas células ou com complemento. Dessa maneira, as preparações Fab são usadas na pesquisa e aplicações terapêuticas quando a ligação do antígeno é desejada sem a ativação das funções efetoras. (O fragmento Fab retém a região da dobra da cadeia pesada.) Fagócitos mononucleares Células com uma linhagem óssea comum cuja principal função é a fagocitose. Estas células atuam como células acessórias nas fases de reconhecimento e ativação da resposta imune adaptativa e como células efetoras na imunidade inata e adaptativa. Os fagócitos mononucleares circulam no sangue como uma forma diferenciada incompleta denominada monócito e, uma vez que alcançam os tecidos, amadurecem em macrófagos. Fagocitose Processo pelo qual certas células do sistema imune inato, incluindo macrófagos e neutrófilos, engolfam grandes partículas (> 0,5 µm em diâmetro), tais como um microrganismo. A célula circunda a partícula com extensões de sua membrana plasmática mediante um processo dependente de energia do citoesqueleto. Este processo resulta na formação de uma vesícula intracelular denominada fagossoma, que contém a partícula ingerida. Fagossoma Uma vesícula intracelular ligada à membrana e que contém microrganismos ou material particulado do ambiente extracelular. Os fagossomas são formados durante o processo de fagocitose. Eles se fundem com outras estruturas vesiculares, como lisossomas, levando à degradação enzimática do material ingerido. Família de proteínas Bcl-2 Uma família de proteínas membranares citoplasmáticas e mitocondriais parcialmente homólogas que regulam a apoptose, influenciando a permeabilidade da membrana mitocondrial. Os membros desta família podem ser pró-apoptóticos (p. ex., Bax, Bad e Bak) ou antiapoptóticos (p. ex., Bcl-2 e Bcl-XL ). Família de receptor acoplado à proteína G Uma família diversa de receptores para hormônios, mediadores lipídicos inflamatórios e quimiocinas que usam proteínas G triméricas para a sinalização intracelular. Fas (CD95) Um receptor de morte da família de receptor do TNF que é expresso na superfície das células T e muitos outros tipos celulares e inicia uma cascata de sinalização que leva à morte apoptótica da célula. A via de morte é iniciada quando o Fas se liga ao ligante Fas expresso nas células T ativadas. A morte de linfócitos mediada pelo Fas é importante para a manutenção da autotolerância. Mutações no gene FAS causam doenças autoimunes sistêmicas. Fase efetora Fase da resposta imune na qual um antígeno estranho é destruído ou inativado. Por exemplo, na resposta imune humoral, a fase efetora pode ser caracterizada por ativação de complemento dependente de anticorpo e fagocitose de bactéria opsonizada por anticorpo ou complemento. Fator ativador de plaqueta (PAF, do inglês platelet-activating factor) Um mediador lipídico derivado de fosfolipídios de membrana de vários tipos celulares, incluindo mastócitos e células endoteliais. O PAF pode causar broncoconstrição e dilatação vascular e extravasamento, e também pode ser um importante mediador na asma. Fator autócrino Uma molécula que age na mesma célula que produz o fator. Por exemplo, a IL-2 é um fator de crescimento de células T autócrino que estimula a atividade mitótica da célula T que a produz. Fator estimulador de colônia de granulócito (G-CSF, do inglês granulocyte colonystimulating factor) Uma citocina produzida por células T ativadas, macrófagos e células endoteliais nos locais de infecção e que age na medula óssea para aumentar a produção e mobilizar neutrófilos para substituírem aqueles consumidos nas reações inflamatórias. Fator estimulador de colônia de granulócito e monócito (GM-CSF, do inglês granulocytemonocyte colony-stimulating factor) Uma citocina produzida por células T ativadas, macrófagos, células endoteliais e fibroblastos do estroma e que age na medula óssea para aumentar a produção de neutrófilos e monócitos. O GM-CSF também é um fator ativador de macrófagos e promove a maturação de células dendríticas. Fator nuclear de células T ativadas (NFAT, do inglês nuclear factor of activated cells) Um fator de transcrição necessário para a expressão de genes de IL-2, IL-4, TNF e outras citocinas. As quatro NFATs diferentes são cada uma codificadas por genes separados; NFATp e NFATc são encontradas nas células T. NFAT citoplasmática é ativada por defosforilação mediada por calcineurina, dependente de cálcio/calmodulina, o que permite ao NFAT translocar para o núcleo e se ligar às sequências consenso de ligação nas regiões regulatórias dos genes de IL-2, IL-4 e outras citocinas, normalmente em associação com outros fatores de transcrição, tais como AP-1. Fator nuclear κB (NF-κB, do inglês nuclear factor kappa;B) Uma família de fatores de transcrição composta de proteínas homodímeras ou heterodímeras homólogas à proteína c-Rel. As proteínas NF-κB são necessárias para a transcrição induzível de muitos genes importantes em ambas as respostas imunes inata e adaptativa. Fator parácrino Uma molécula que age nas células na proximidade da célula que produz o fator. A maioria das citocinas age em função parácrina. Fatores associados ao receptor de TNF (TRAFs, do inglês TNF receptor-associated factors) Uma família de moléculas adaptadoras que interagem com os domínios citoplasmáticos de vários receptores na família do receptor de TNF, incluindo TNFRII, receptor de linfotoxina (LT)-β e CD40. Cada um desses receptores contém um motivo citoplasmático que se liga a diferentes TRAFs, que por sua vez envolvem outras moléculas sinalizadoras, levando à ativação dos fatores de transcrição AP-1 e NF-κB. Fatores de estimulação de colônia (CSFs, do inglês colony-stimulating factors) Citocinas que promovem a expansão e diferenciação de células progenitoras da medula óssea. São essenciais para a maturação de hemácias, granulócitos, monócitos e linfócitos. Exemplos de CSFs incluem fator estimulador de colônia de granulócito e monócito (GM-CSF), fator estimulador de colônia de granulócito (G-CSF) e IL-3. Fatores regulatórios de interferon (IRFs, do inglês interferon regulatory factors) Uma família de fatores de transcrição induzivelmente ativados que são importantes na expressão de genes inflamatórios e antivirais. Por exemplo, IFR3 é ativado por sinais TLR e regula a expressão de interferons tipo I, que são citocinas que protegem as células da infecção viral. Fc (fragmento, cristalino) Fragmento proteolítico de IgG que contém somente regiões carboxiterminais de duas cadeias pesadas ligadas a um dissulfeto. O Fc também é usado para descrever a região correspondente de uma molécula de Ig intacta que medeia funções efetoras através de ligação a receptores da superfície celular ou a proteína C1a do complemento. (Fragmentos Fc são assim denominados porque eles tendem a cristalizar a partir da solução.) Fc RI Um receptor de alta afinidade para a região constante carboxiterminal das moléculas de IgE que é expresso nos mastócitos, basófilos e eosinófilos. As moléculas Fc RI dos mastócitos normalmente são ocupadas pela IgE, e ligações cruzadas induzidas por antígeno destes complexos IgE-Fc RI ativam os mastócitos e iniciam reações de hipersensibilidade imediatas. Fenda de ligação a peptídio Porção de uma molécula de MHC que se liga a peptídios para a apresentação às células T. A fenda é composta de α-hélices pareadas repousando em um assoalho composto de até oito cadeias de folhas β-pregueadas. Os resíduos polimórficos, que são os aminoácidos que variam dentre diferentes alelos de MHC, estão localizados na fenda e em seu entorno. Ficolinas Proteínas plasmáticas hexaméricas do sistema imune inato, contendo domínios do tipo colágeno e domínios de reconhecimento de carboidrato do tipo fibrinogênio, que se ligam a componentes da parede celular de bactérias Gram-positivas, opsonizando-as e ativando o complemento. Fito-hemaglutinina (PHA, do inglês phytohemagglutinin) Uma proteína, ou lectina, de ligação de carboidrato, produzida por plantas que fazem ligação cruzada com moléculas de superfície da célula T humana, incluindo receptor de célula T, induzindo, assim, a ativação policlonal e aglutinação de células T. A PHA é frequentemente usada na imunologia experimental para o estudo da ativação da célula T. Na medicina clínica, a PHA é utilizada para avaliar se as células T de um paciente são funcionais ou se induzem mitose da célula T com a finalidade de gerar dados cariotípicos. FK506 Fármaco imunossupressor (também conhecido como tacrolimus) usado para prevenir a rejeição ao aloenxerto que atua bloqueando a transcrição de gene de citocina em célula T, similar à ciclosporina. O FK506 liga-se a uma proteína citosólica chamada proteína ligante de FK506, e o complexo resultante liga-se à calcineurina, inibindo, assim, a ativação e translocação nuclear do fator de transcrição NFAT. Folha linfoide periarteriolar (PALS, do inglês periarteriolar lymphoid sheath) Uma linha de linfócitos rodeando pequenas arteríolas no baço, adjacente aos folículos linfoides. A PALS contém principalmente linfócitos T, cerca de dois terços dos quais são CD4 + e um terço é CD8 + . Nas respostas imunes humorais aos antígenos proteicos, os linfócitos B são ativados na interface entre a PALS e os folículos e, então, migram para dentro dos folículos para formar os centros germinativos. Folículo Ver folículo linfoide. Folículo linfoide Uma região do linfonodo ou baço rica em célula B e que é local de proliferação e diferenciação de célula B induzida por antígeno. Nas respostas de célula B dependente de célula T aos antígenos proteicos, um centro germinativo se forma dentro dos folículos. Fosfatase (proteína fosfatase) Uma enzima que remove grupos fosfato das cadeias laterais de certos resíduos de aminoácidos de proteínas. As fosfatases proteicas nos linfócitos, como CD45 ou calcineurina, regulam a atividade de várias moléculas de sinalização de sinal e fatores de transcrição. Algumas fosfatases proteicas podem ser específicas para resíduos de fosfotirosina e outras para resíduos de fosfosserina e fosfotreonina. Fosfolipase Cγ (PLCγ, do inglês fosfolipase Cγ) Uma enzima que catalisa a hidrólise do fosfolipídio a membrana plasmática PIP2 para gerar duas moléculas de sinalização, o IP3 e o DAG. A PLCγ torna-se ativada em linfócitos mediante ligação do antígeno ao receptor de antígeno. FoxP3 Uma família de fatores de transcrição expressa por e necessária para o desenvolvimento das células T CD4 + regulatórias. Mutações no FoxP3 em camundongos e humanos resultam na ausência das células T CD25 + regulatórias e em doença autoimune multissistêmica. Fragmento F(ab’) 2 Fragmento proteolítico de uma molécula de IgG que inclui duas cadeias leves completas, mas somente um domínio variável, primeiro domínio constante e região de dobradiça das duas cadeias pesadas. Os fragmentos F(ab’) 2 retêm toda a região bivalente de ligação do antígeno de uma molécula de IgG intacta, mas não podem se ligar a complemento ou receptores IgG Fc. Eles são usados na pesquisa e em aplicações terapêuticas quando a ligação do antígeno é desejável sem as funções efetoras do anticorpo. GATA-3 Fator de transcrição que promove a diferenciação de células TH2 a partir de células T inativas. Genes 1 e 2 de reativação de recombinação (RAG1 e RAG2, do inglês recombinationactivating genes) Genes que codificam as proteínas RAG-1 e RAG-2, que formam a recombinase V(D)J e são expressas nas células B e T em desenvolvimento. As proteínas RAG ligam-se a sequências de recombinação de sinal e são críticas para eventos de recombinação de DNA que formam Ig funcionais e genes TCR. Dessa maneira, as proteínas RAG são necessárias para a expressão de receptores de antígenos e para a maturação de linfócitos B e T. Genes de resposta imune (Ir) Originalmente definidos como genes de linhagens puras de roedores que foram herdados de maneira mendeliana dominante e que controlavam a habilidade dos animais em produzirem anticorpos contra polipeptídios sintéticos simples. Agora sabemos que os genes Ir são genes polimórficos que codificam moléculas de MHC de classe II, as quais expõem peptídios aos linfócitos T, mostrando-se, portanto, necessários para a ativação da célula T e respostas de célula B dependente de célula T auxiliar (anticorpo) às proteínas antigênicas. Glicoproteína de envelope (Env) Uma glicoproteína de membrana codificada por um retrovírus que é expresso na membrana plasmática de células infectadas e na membrana derivada da célula do hospedeiro recoberta de partículas virais. As proteínas Env frequentemente são necessárias para a infectividade viral. As proteínas Env do HIV incluem gp41 e gp120, que se ligam ao CD4 e receptores de quimiocinas, respectivamente nas células T humanas, e medeiam a fusão das membranas viral e da célula T. Glomerulonefrite Inflamação do glomérulo renal, frequentemente iniciada por mecanismos imunopatológicos como deposição de complexos antígeno-anticorpo na membrana basal glomerular ou ligação de anticorpos a antígenos expressos no glomérulo. Os anticorpos podem ativar o complemento em fagócitos, e a resposta inflamatória resultante pode levar à falência renal. Granuloma Nódulo no tecido inflamatório composto de agregados de macrófagos e linfócitos T, normalmente com fibrose associada. A inflamação granulomatosa é uma forma de hipersensibilidade do tipo retardada crônica, frequentemente em resposta a microrganismos persistentes, tais como Mycobacterium tuberculosis e alguns fungos, ou em resposta a antígenos particulados que não são facilmente fagocitados. Granzimas Uma enzima serinoprotease encontrada nos grânulos de CTLs e células NK que é liberada por exocitose, entra nas células-alvo, quebra proteoliticamente e ativa as caspases, que então clivam vários substratos e induzem a apoptose da célula-alvo. Halótipo Grupo de alelos de MHC herdados de um dos pais e, assim, em um cromossoma. Hapteno Uma pequena molécula que pode se ligar a um anticorpo, mas deve estar acoplada a uma macromolécula (carreador) para estimular uma resposta imune adaptativa específica para aquela molécula. Por exemplo, a imunização com dinitrofenol (DNP) sozinho não estimula uma resposta de anticorpo contra DNP, mas a imunização com uma proteína com um hapteno DNP covalentemente ligado desencadeará a resposta. Helminto Um verme parasita. As infecções helmínticas frequentemente elicitam respostas imunes dependentes de TH2 caracterizadas por infiltrados inflamatórios ricos em eosinófilos e produção de IgE. Hematopoese Desenvolvimento de células sanguíneas maduras, incluindo eritrócitos, leucócitos e plaquetas, a partir de células-tronco pluripotentes na medula óssea e no fígado fetais. A hematopoese é regulada por várias citocinas e diferentes fatores de crescimento produzidos pelas células estromais da medula óssea, células T e outros tipos celulares. Hibridoma Uma linhagem celular derivada por fusão, ou hibridização celular somática, entre um linfócito normal e uma linhagem tumoral de linfócito imortalizado. Os hibridomas de célula B criados por fusão das células B normais de especificidade antigênica definida com uma linhagem células de mieloma são usados para produção de anticorpos monoclonais. Os hibridomas de células T criados por fusão de uma célula T normal de especificidade definida com uma linhagem tumoral de célula T são comumente usados na pesquisa. Hipermutação somática Mutações pontuais de alta frequência nas cadeias pesada e leve de Ig e que ocorrem nas células B do centro germinativo em resposta aos sinais das células TFH . As mutações que resultam em afinidade aumentada dos anticorpos pelos antígenos fornecem uma vantagem na sobrevivência seletiva às células B que produzem aqueles anticorpos e levam à maturação da afinidade da resposta imune humoral. Hipersensibilidade de contato Estado de responsividade imune a certos agentes químicos que leva a reações de hipersensibilidade do tipo retardada mediada por células T após contato com a pele. Substâncias que disparam a hipersensibilidade de contato, incluindo íons de níquel e urishiol na erva venenosa, se ligam e modificam as próprias proteínas nas superfícies das APCs, que são então reconhecidas pelas células CD4 + ou CD8 + . Hipersensibilidade do tipo retardada (DTH, do inglês delayed-type hypersensitivity) Uma reação imune na qual a ativação de macrófagos dependente de célula T e a inflamação causam lesão tecidual. Uma reação DTH à injeção subcutânea de antígeno frequentemente é usada como um ensaio para a imunidade mediada por célula (p. ex., teste cutâneo com derivado de proteína purificada para a imunidade ao Mycobacterium tuberculosis). Hipersensibilidade imediata Tipo de reação imune responsável pelas doenças alérgicas, que é dependente da ativação mediada por antígeno de mastócitos teciduais recobertos por IgE. Os mastócitos liberam mediadores que induzem aumento na permeabilidade vascular, vasodilatação, contração de músculo liso bronquial e visceral e inflamação local. Hipótese da seleção clonal Um dogma fundamental do sistema imune (não mais uma hipótese) afirmando que cada indivíduo possui numerosos linfócitos derivados clonalmente, cada clone tendo surgido a partir de precursor único, expressando um receptor de antígeno e capaz de reconhecimento e respondendo a um determinante antigênico distinto. Quando um antígeno entra, ele seleciona um clone preeexistente específico e o ativa. Hipótese de dois sinais Uma hipótese comprovada de que a ativação dos linfócitos necessita de dois sinais distintos, o primeiro sendo o antígeno e o segundo, produtos microbianos ou componentes das respostas imunes inatas aos microrganismos. A necessidade de estímulos adicionais disparados pelos microrganismos ou pelas reações imunes inatas (sinal 2) garante que as respostas imunes são induzidas quando necessário, ou seja, contra microrganismos e outras substâncias tóxicas e não contra substâncias inofensivas, incluindo os próprios antígenos. O sinal 2 é referido como coestimulador, sendo frequentemente mediado por moléculas de membrana nas APCs profissionais, tais como proteínas B7. Histamina Uma amina biogênica armazenada nos grânulos dos mastócito e um importante mediador da hipersensibilidade imediata. A histamina liga-se a receptores específicos em vários tecidos e induz aumento na permeabilidade vascular e contração da musculatura brônquica e do músculo liso intestinal. Hit letal Termo usado para descrever os eventos que resultam de dano irreversível a uma célula-alvo quando a CTL se liga a ela. O hit letal inclui exocitose de grânulo de CTL e liberação dependente de perforina de enzimas indutoras de apoptose (granzimas) no citoplasma da célula-alvo. HLA Ver antígenos de leucócito humano. HLA-DM Uma molécula de troca de peptídio que desempenha papel crucial na via do MHC de classe II na apresentação de antígeno. O HLA-DM é encontrado no compartimento endossomal de MIIC especializado e facilita a remoção do peptídio CLIP derivado de cadeia invariante e a ligação de outros peptídios às moléculas de MHC de classe II. A HLA-DM é codificada por um gene no MHC e é estruturalmente similar às moléculas de MHC de classe II, mas não é polimórfico. Homeostasia No sistema imune adaptativo, a manutenção do número constante e o repertório diverso de linfócitos, apesar do surgimento de novos linfócitos e da tremenda expansão de clones individuais que podem ocorrer durante as expostas aos antígenos imunogênicos. A homeostasia é alcançada por meio de várias vias reguladas de morte e inativação de linfócitos. Idiótipo Propriedade de um grupo de anticorpos ou TCRs definida pela partilha de um idiotopo particular, ou seja, anticorpos que compartilham um idiotopo particular pertencem ao mesmo idiótipo. Idiótipo também é usado para descrever uma coleção de idiotopo expressos por uma molécula Ig, tendo frequentemente sinonímia com idiotopo. Ignorância clonal Uma forma de irresponsividade do linfócito na qual autoantígenos são ignorados pelo sistema imune mesmo quando linfócitos específicos para aqueles antígenos permanecem viáveis e funcionais. Immunoblot Uma técnica analítica na qual anticorpos são usados para detectar a presença de um antígeno ligado (i.e., ligados) a uma matriz sólida, como papel de filtro (também conhecida como Western blot). Imunidade Proteção contra doença, normalmente doença infecciosa, mediada por células e tecidos que são coletivamente chamados de sistema imune. De maneira geral, a imunidade se refere à habilidade e responder às substâncias estranhas, incluindo microrganismos e moléculas não infecciosas. Imunidade adaptativa Forma de imunidade que é mediada por linfócitos e estimulada pela exposição a agentes infecciosos. Contrapondo-se à imunidade inata, a imunidade adaptativa é caracterizada por uma requintada especificidade para macromoléculas distintas e por memória, que é a habilidade de responder mais vigorosamente a exposições repetidas ao mesmo microrganismo. A imunidade adaptativa é também chamada de imunidade específica ou imunidade adquirida. Imunidade ativa Forma da imunidade adaptativa que é induzida pela exposição a um antígeno estranho e ativação de linfócitos e na qual o indivíduo imunizado tem papel central na resposta ao antígeno. Este tipo contrasta com a imunidade passiva, na qual o indivíduo recebe os anticorpos ou linfócitos de outro indivíduo que foi previamente ativamente imunizado. Imunidade humoral Tipo de resposta imune adaptativa mediada por anticorpos produzidos pelos linfócitos B. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas. Imunidade inata Proteção contra infecção que se baseia em mecanismos que existiam antes da infecção, são capazes de uma rápida resposta aos microrganismos e reagem essencialmente da mesma maneira a repetidas infecções. O sistema imune inato inclui barreiras epiteliais, células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células NK e sistema complemento e citocinas, amplamente sintetizadas por células dendríticas e fagócitos mononucleares, que regulam e coordenam muitas atividades das células da imunidade inata. Imunidade mediada por célula (CMI, do inglês cell-mediated immunity) Forma de imunidade adaptativa que é mediada por linfócitos T e serve como mecanismo de defesa contra vários tipos de microrganismos que são fagocitados pelos fagócitos ou por células não fagocíticas infectadas. As respostas imunes mediadas por célula incluem ativação de fagócitos mediada por célula T CD4 + e morte de células infectadas mediada por CTL CD8 + . Imunidade neonatal Imunidade humoral passiva às infecções em mamíferos nos primeiros meses de vida, antes do completo desenvolvimento do sistema imune. A imunidade neonatal é mediada por anticorpos produzidos pela mãe e transportados através da placenta para a circulação fetal antes do nascimento ou no leite ingerido e transportado através do epitélio intestinal. Imunidade passiva Forma de imunidade a um antígeno que é estabelecida em um indivíduo por meio da transferência de anticorpos ou linfócitos de um indivíduo que está imunizado aos antígenos. O recebedor de tal transferência pode se tornar imune ao antígeno sem nunca ter sido exposto ou ter respondido ao antígeno. Um exemplo de imunidade passiva é a transferência de soro humano contendo anticorpos específicos para certas toxinas microbianas ou veneno de cobra a um indivíduo previamente imunizado. Imunidade tumoral Proteção contra o desenvolvimento ou progressão de tumores pelo sistema imune. Embora as respostas imunes aos tumores de ocorrência natural possam ser frequentemente demonstradas, tumores escapam com frequência a essas respostas. Novas terapias que têm como alvo moléculas inibitórias da célula T, como PD-1, vêm mostrando-se efetivas no aumento da imunidade antitumoral mediada por célula T. Imunocomplexos Um complexo multimolecular de moléculas de anticorpo com antígeno ligado. Pelo fato de cada molécula de anticorpo ter um mínimo de dois locais de ligação ao antígeno e muitos antígenos serem multivalentes, os imunocomplexos podem variar grandemente em tamanho. Os imunocomplexos ativam mecanismos efetores da imunidade humoral, tais como a via clássica do complemento e a ativação da fagocitose mediada por receptor Fc. A deposição de imunocomplexos circulantes nas paredes dos vasos sanguíneos ou o glomérulo renal podem levar a inflamação e doença. Imunodeficiência Ver imunodeficiência adquirida e imunodeficiência congênita. Imunodeficiência adquirida Deficiência no sistema imune que é adquirida após o nascimento, normalmente por causa de infecção (p. ex., AIDS) e não está relacionada com defeito genético. Sinônimo de imunodeficiência secundária. Imunodeficiência combinada grave (SCID, do inglês severe combined immunodeficiency) Doenças de imunodeficiência nas quais ambos os linfócitos B e T não se desenvolvem ou não funcionam apropriadamente e, assim, ambas as imunidade humoral e imunidade mediada por célula são prejudicadas. Crianças com SCID normalmente têm infecções durante o primeiro ano de vida e sucumbem a essas infecções a menos que a imunodeficiência seja tratada. A SCID tem várias causas genéticas. Imunodeficiência congênita Um defeito genético no qual uma deficiência herdada em algum aspecto do sistema imune inato ou adaptativo leva a uma suscetibilidade a infecções. A imunodeficiência congênita é frequentemente manifestada precocemente na infância e adolescência, mas algumas vezes é detectada tardiamente na vida. Sinônimo de imunodeficiência primária. Imunodeficiência primária Ver imunodeficiência congênita. Imunodeficiência secundária Ver imunodeficiência adquirida. Imunofluorescência Técnica na qual uma molécula é detectada pelo uso de um anticorpo marcado com um indicador fluorescente. Por exemplo, na microscopia de imunofluorescência, células que expressam um antígeno de superfície em particular podem ser coradas com anticorpo conjugado à fluoresceína específico para o antígeno e, então, visualizado com o microscópio de fluorescência. Imunógeno Antígeno que induz uma resposta imune. Nem todos os antígenos são imunógenos. Por exemplo, compostos de baixo peso molecular (haptenos) podem se ligar aos anticorpos, mas não estimularão uma resposta imune a menos que estejam ligados a macromoléculas (carreadores). Imunoglobulina (Ig) Sinonímia com anticorpo (ver anticorpo). Imuno-histoquímica Uma técnica para detectar a presença de um antígeno em seções histológicas de tecidos por meio do uso de um anticorpo acoplado a uma enzima que é específica para o antígeno. A enzima converte um substrato incolor em uma substância insolúvel colorida que precipita no local onde o anticorpo, e assim o antígeno, estão localizados. A posição do precipitado colorido e, portanto, do antígeno na seção do tecido é observada em microscópio de luz convencional. A imunohistoquímica é uma técnica de rotina na patologia diagnóstica e em vários campos de pesquisa. Imunoprecipitação Uma técnica para o isolamento de uma molécula a partir de uma solução através de sua ligação a um anticorpo e, então, tornando o complexo antígenoanticorpo insolúvel, por precipitação com um segundo anticorpo ou acoplamento do primeiro anticorpo a uma partícula isolada. Imunossupressão Inibição de um ou mais componentes do sistema imune adaptativo como resultado de uma doença subjacente ou intencionalmente induzida por fármacos com o propósito de prevenção ou tratamento de rejeição a enxerto ou doença autoimune. Um fármaco imunossupressor comumente utilizado é a ciclosporina, que bloqueia a produção de citocina pela célula T. Imunoterapia Tratamento de uma doença com agentes terapêuticos que promovem ou inibem as respostas imunes. Imunoterapia do câncer, por exemplo, envolve a promoção das respostas imunes ativas aos antígenos tumorais ou administração de anticorpos antitumorais ou células T para estabelecer a imunidade passiva. Imunotoxinas Reagentes que podem ser usados no tratamento do câncer e consistem em conjugados covalentes de uma potente toxina células, tais como ricina ou toxina diftérica, com anticorpos específicos para antígenos expressos na superfície das células tumorais. Espera-se que esses reagentes possam atingir especificamente e matar as células tumorais sem danificar as células normais, mas imunotoxinas seguras e efetivas ainda precisam ser desenvolvidas. Inflamação Uma reação complexa de tecidos vascularizados à infecção ou lesão celular e que envolve acúmulo extravascular de proteínas plasmáticas e leucócitos. A inflamação aguda é um resultado comum das respostas imunes inatas, e a resposta imune adaptativa local também pode promover inflamação. Embora a inflamação sirva com função protetora no controle de infecções e na promoção de reparo tecidual, ela também pode causar dano aos tecidos e doença. Inflamação imune Inflamação que é o resultado de resposta imune adaptativa ao antígeno. O infiltrado celular no local inflamatório pode incluir células do sistema imune inato (p. ex., neutrófilos e macrófagos), que são recrutados como resultado das ações de citocinas de célula T. Inflamossoma Um complexo multiproteico no citosol de fagócitos mononucleares, células dendríticas e outros tipos celulares que gera proteoliticamente a forma ativa da IL-1β a partir de um precursor pró-IL-1β. A formação do complexo inflamossoma, que inclui NLRP3 (um receptor de padrão de reconhecimento do tipo NOD) e caspase-1, é estimulada por uma variedade de produtos microbianos, moléculas associadas a dano celular e cristais. Inibidor de C1 (C1-INH) Um inibidor proteico plasmático da via clássica da ativação do complemento. O C1-INH é um inibidor serinoprotease (serpina) que mimetiza o substrato normal nos componentes C1r e C1s de C1. Uma deficiência genética em C1- INH causa a doença hereditária edema angioneurótico. Integrinas Proteínas heterodiméricas da superfície celular cuja principal função é mediar a adesão de células a células ou à matriz extracelular. As integrinas são importantes para as interações de células T com APCs e para a migração de leucócitos do sangue para os tecidos. A atividade de ligação ao ligante das integrinas de leucócitos depende de sinais induzidos por quimiocinas ligadas aos receptores de quimiocinas. Duas integrinas importantes no sistema imune são VLA-4 (antígeno tardio 4) e LFA-1 (antígeno associado à função de leucócito 1). Interferons Um subgrupo de citocinas originalmente denominadas pelas suas habilidades em interferir nas infecções virais, mas que têm outras importantes funções imunomodulatórias. Os interferons de tipo I incluem o interferon-α e o interferon-β, cuja principal função é prevenir a replicação viral celular; interferon tipo II, também denominado interferon-γ, ativa macrófagos e vários outros tipos celulares (ver Apêndice II). Interleucinas Qualquer uma de um grande número de citocinas denominadas com um sufixo numérico sequencial de acordo com a ordem de descoberta ou caracterização molecular (p. ex., interleucina-1, interleucina-2). Algumas citocinas foram originalmente denominadas pelas suas atividades biológicas e não têm a designação citocina (ver Apêndice II). Isotipo Um de cinco tipos de anticorpo, determinado pela presença de uma entre cinco formas diferentes de cadeia pesada. Os isotipos de anticorpo incluem IgM, IgD, IgA e IgE, e cada isotipo realiza um grupo diferente de funções efetoras. Variações estruturais adicionais caracterizam subtipos distintos de IgG e IgA. Janus quinases (JAKs) Uma família de tirosinoquinases que estão associadas a porções citoplasmáticas de diversos receptores de citocinas, incluindo receptores para IL-2, IL- 3, IL-4, IFN-γ, IL-12 e outras. Em resposta à ligação da citocina e dimerização do receptor, as JAKs fosforilam os receptores de citocinas para permitir a ligação de STATs e, então, as JAKs fosforilam e ativam as STATs. Diferentes JAK quinases estão associadas a diferentes receptores de citocinas. Lâmina própria Camada de tecido conjuntivo frouxo abaixo do epitélio dos tecidos mucosos, como intestinos e vias aéreas, onde células dendríticas, mastócitos, linfócitos e macrófagos medeiam respostas imunes aos patógenos invasores. Lck Uma família Src sem receptor de tirosinoquinase que se associa não covalentemente às porções citoplasmáticas de moléculas de CD4 e CD8 nas células T e está envolvida nos eventos iniciais de sinalização da ativação da célula T induzida pelo antígeno. A Lck medeia a fosforilação da tirosina da porção citoplasmática das proteínas CD3 e ζ do complexo TCR. Lectina ligante de manose (MBL, do inglês manose-binding lectin) Uma proteína plasmática que se liga a resíduos de manose nas paredes celulares bacterianas e age como uma opsonina promovendo a fagocitose da bactéria pelos macrófagos. Os macrófagos expressam um receptor de superfície para C1q que também pode se ligar à MBL e medeia a captação de organismos opsonizados. Lectina tipo C Membro de uma grande família de proteínas de ligação de carboidratos e dependente de cálcio, muitas das quais têm papel importante na imunidade inata e adaptativa. Por exemplo, lectinas solúveis tipo C ligam-se às estruturas de carboidratos do microrganismo e medeiam fagocitose ou ativação do complemento (p. ex., lectina ligante de manose, dectinas, colectinas e ficolinas). Leishmania Um parasita protozoário intracelular obrigatório que infecta macrófagos e pode causar uma doença inflamatória crônica envolvendo muitos tecidos. A infecção por Leishmania em camundongos pode servir como um modelo para o estudo das funções efetoras de várias citocinas e subgrupos de células T auxiliares que as produzem. As respostas TH1 à Leishmania major e a produção de IFN-γ associada controlam a infecção, ao passo que as respostas TH2 com produção de IL-4 levam à doença disseminada letal. Leucemia Doença maligna de precursores da medula óssea de células sanguíneas na qual grande número de células leucêmicas normalmente ocupa a medula óssea e frequentemente circula na corrente sanguínea. Leucemias linfocíticas são derivadas de precursores de célula B ou T, leucemias mielogênicas são provenientes de precursores de granulócitos ou monócitos e leucemias eritroides originam-se de precursores de hemácias. Leucotrienos Uma classe de mediadores inflamatórios lipídicos derivados do ácido araquidônico produzidos pela via das lipo-oxigenases em vários tipos celulares. Mastócitos produzem muito leucotrieno C4 (LTC4 ) e os produtos da sua degradação LTD4 e LTE4 , os quais se ligam a receptores específicos nas células musculares lisas e causam broncoconstrição prolongada. Os leucotrienos contribuem para os processos patológicos da asma brônquica. Coletivamente, LTC4 , LTD4 e LTE4 constituem o que uma vez foram denominadas substâncias lentas de anafilaxia. Ligação cruzada Teste realizado para minimizar a chance de reações adversas na transfusão ou rejeição a transplantes, no qual um paciente que requer transfusão de sangue ou transplante de órgão é testado para a presença de anticorpos pré-formados contra antígenos de superfície celular do doador (normalmente antígenos de grupo sanguíneo ou antígenos de MHC). O teste envolve a mistura de soro do receptor com leucócitos ou hemácias do potencial doador e a análise para aglutinação ou lise das células dependente do complemento. Ligante c-kit (fator de célula-tronco) Uma proteína necessária para a hematopoese, fases iniciais no desenvolvimento da célula T no timo e desenvolvimento de mastócitos. O ligante c-kit é produzido em formas ligadas à membrana e solúveis pelas células estromais na medula óssea e no timo; liga-se ao receptor membranar tirosinoquinase c-kit das células-tronco multipotentes. Ligante Fas (ligante CD95) Uma proteína de membrana que é um membro da família de proteínas do TNF expressas nas células T ativadas. O ligante Fas liga-se ao receptor de morte Fas, estimulando a via de sinalização que leva à morte celular por apoptose da célula que expressa Fas. Mutações no gene do ligante Fas causam doenças autoimunes sistêmicas em camundongos. Linfocina Um nome antigo para citocina (mediador proteico das respostas imunes) produzida pelos linfócitos. Linfócito B O único tipo celular capaz de produzir moléculas de anticorpo e, assim, o mediador das respostas imunes humorais. Os linfócitos B, ou células B, desenvolvemse na medula óssea, e as células B maduras são encontradas principalmente nos folículos linfoides dos tecidos linfoides secundários, na medula óssea e, em baixo número, na circulação. Linfócito B imaturo Uma célula B com IgM+ e IgD- , recentemente derivada de precursores da medula, que não prolifera ou se diferencia em resposta aos antígenos, mas pode sofrer morte apoptótica ou se tornar funcionalmente irresponsiva. Esta propriedade é importante para a seleção negativa das células B que são específicas para autoantígenos presentes na medula óssea. Linfócito B inativo Um linfócito B ou T maduro que não encontrou previamente o antígeno. Quando os linfócitos inativos são estimulados pelo antígeno, eles se diferenciam em linfócitos efetores, como células B secretoras de anticorpo ou células T auxiliares e CTLs. Os linfócitos inativos têm marcadores de superfície e padrões de recirculação que são distintos daqueles linfócitos previamente ativados (“nativo” ou naïve também se refere a um indivíduo não imunizado). * Linfócito granular grande Outro nome para célula NK baseado na aparência morfológica deste tipo celular no sangue. Linfócito T O componente-chave das respostas imunes mediadas por células no sistema imune adaptativo. Os linfócitos T amadurecem no timo, circulam no sangue, populam os tecidos linfoides secundários e são recrutados para os locais periféricos de exposição do antígeno. Eles expressam os receptores de antígenos (TCRs) que reconhecem fragmentos de peptídios de proteínas estranhas ligados às próprias moléculas de MHC. Os subgrupos funcionais de linfócitos incluem células T auxiliares CD4 + e CTLs CD8 + . Linfócito T citotóxico (ou citolítico) (CTL, do inglês cytotoxic T lymphocyte) Um tipo de linfócito T cuja principal função efetora é reconhecer e matar células do hospedeiro infectadas com vírus ou outros microrganismos intracelulares. Os CTLs normalmente expressam CD8 e reconhecem peptídios microbianos expostos pelas moléculas de MHC de classe I. A morte das células infectadas pelo CTL envolve a liberação dos conteúdos dos grânulos citoplasmáticos para o citosol das células infectadas, levando à morte apoptótica. Linfócitos B da zona marginal Um subgrupo de linfócitos B, encontrados exclusivamente na zona marginal do baço, que responde rapidamente a antígenos microbianos oriundos do sangue produzindo anticorpos IgM com diversidade limitada. Linfócitos B-1 Um subgrupo de linfócitos B que se desenvolvem mais cedo durante a ontogenia do que o fazem as células B convencionais, expressam um repertório limitado de genes V com pouca diversidade juncional e secretam anticorpos IgM que se ligam aos antígenos independentes de T. Muitas células B-1 expressam a molécula CD5 (Ly-1). Linfócitos de memória Células B e T de memória são produzidas pela estimulação do antígeno em linfócitos inativos e sobrevivem em um estado funcionalmente quiescente por muitos anos após o antígeno ser eliminado. Os linfócitos de memória medeiam respostas rápidas e aumentadas a subsequentes exposições aos antígenos. Linfócitos infiltrantes de tumores (TILs, do inglês tumor-infiltrating lymphocytes) Linfócitos isolados de infiltrados inflamatórios presentes dentro e em torno de amostras de ressecção cirúrgica de tumores sólidos que são enriquecidas com CTLs e células NK específicas do tumor. Em um modo experimental de tratamento do câncer, os TILs proliferam in vitro na presença de altas doses de IL-2 e são, então, transferidos de volta para os pacientes com o tumor. Linfócitos T intraepiteliais Linfócitos T presentes na epiderme da pele e no epitélio mucoso que tipicamente expressam uma diversidade limitada de receptores para antígenos. Alguns desses linfócitos, chamados de células NKT invariantes, podem reconhecer produtos microbianos, tais como glicolipídios, associados a moléculas tipo MHC classe I não polimórficas. Outros, denominados células T γδ, reconhecem vários antígenos não peptídicos, não ligados às moléculas de MHC. Os linfócitos T intraepiteliais podem ser considerados células efetoras da imunidade inata e atuam na defesa do hospedeiro secretando citocinas, ativando fagócitos e matando células infectadas. Linfoma Um tumor maligno de linfócitos B ou T geralmente proveniente de e espalhando-se entre os tecidos linfoides, mas podendo disseminar-se a outros tecidos. Os linfomas frequentemente expressam características fenotípicas de linfócitos normais dos quais eles foram derivados. Linfoma de Burkitt Tumor maligno de célula B que é diagnosticado por características histológicas, mas quase sempre carreia uma translocação cromossômica recíproca envolvendo o lócus do gene Ig e o gene celular MYC no cromossoma 8. Muitos casos de linfoma de Burkitt na África estão associados à infecção pelo vírus Epstein-Barr. Linfonodos Pequenos órgãos nodulares, encapsulados e ricos em linfócitos, situados ao longo dos canais linfáticos e distribuídos por todo o corpo, onde as respostas imunes adaptativas aos antígenos surgidos na linfa se iniciam. Os linfonodos têm uma arquitetura anatômica especializada que regula as interações das células B, células T, células dendríticas e antígenos, para maximizar a indução das respostas imunes protetoras. Linfotoxina (LT, TNF-β) Uma citocina produzida pelas células T que é homóloga e se liga aos mesmos receptores do TNF. Assim como o TNF, a LT tem efeitos pró- inflamatórios, incluindo ativação endotelial e de neutrófilos. A LT também é crítica para o desenvolvimento normal dos órgãos linfoides. Linhagem pura de camundongo Uma linhagem de camundongos criada pelo casamento repetitivo de irmãos e que é caracterizada pela homozigocitose em todos os lócus genéticos. Cada camundongo de uma linhagem pura é geneticamente idêntico (singênico) a todos os outros camundongos da mesma linhagem. Lipopolissacarídio Sinônimo de endotoxina. Lisossoma Uma organela acídica, ligada à membrana e abundante em células fagocíticas, que contém enzimas proteolíticas que degradam proteínas derivadas de ambos os compartimento extracelular e intracelular. Os lisossomas estão envolvidos na via do MHC de classe II do processamento de antígeno. Local imunologicamente privilegiado Um local no corpo que é inacessível à ou é constitutivamente suprimido de resposta imune. A câmara anterior do olho, os testículos e o cérebro são exemplos de locais imunologicamente privilegiados. Lúpus eritematoso sistêmico (SLE, do inglês systemic lupus erythematosus) Doença autoimune sistêmica crônica que afeta predominantemente mulheres e é caracterizada por rash, artrite, glomerulonefrite, anemia hemolítica, trombocitopenia e envolvimento do sistema nervoso central. Muitos anticorpos diferentes são encontrados em pacientes com SLE, particularmente anticorpos anti-DNA. Muitas das manifestações do SLE são decorrentes da formação de imunocomplexos compostos de autoanticorpos e seus antígenos específicos, com deposição destes complexos nos pequenos vasos sanguíneos em vários tecidos. O mecanismo para a quebra da autotolerância no SLE não é compreendido. Macrófago Célula fagocítica baseada no tecido e derivada de órgãos hematopoéticos fetais ou monócitos sanguíneos e que desempenham papel importante nas respostas imunes inata e adaptativa. Os macrófagos são ativados por produtos microbianos, como endotoxina, e citocinas de célula T, como IFN-γ. Macrófagos ativados fagocitam e matam microrganismos, secretam citocinas pró-inflamatórias e apresentam antígenos para as células T auxiliares. Os macrófagos podem assumir diferentes formas morfológicas em diferentes tecidos, incluindo microglia do sistema nervoso central, células de Kupfer no fígado, macrófagos alveolares nos pulmões e osteoclastos no osso. Macrófagos M1 Ver ativação clássica de macrófagos. Macrófagos M2 Ver ativação alternativa de macrófagos. Mastócito Principal célula efetora das reações de hipersensibilidade imediata (alérgica). Os mastócitos são derivados da medula, residem na maioria dos tecidos adjacentes aos vasos sanguíneos, expressam receptor de Fc de alta afinidade para IgE e contêm numerosos grânulos contendo mediador. A ligação cruzada induzida por antígeno da IgE ligada aos receptores de Fc dos mastócitos causa a liberação de seu conteúdo granular, bem como nova síntese e secreção de outros mediadores, levando a uma reação de hipersensibilidade imediata. Maturação de afinidade Processo que leva a um aumento na afinidade dos anticorpos por um antígeno em particular à medida que a resposta ao anticorpo mediada por célula T progride. A maturação de afinidade ocorre nos centros germinativos dos tecidos linfoides e é o resultado de mutação somática dos genes Ig, seguida por sobrevivência seletiva das células B produtoras dos anticorpos de maior afinidade. Maturação de linfócitos Processo pelo qual células-tronco pluripotentes da medula óssea se desenvolvem em linfócitos B ou T inativos, maduros e expressando receptor para antígeno e que povoam os tecidos linfoides periféricos. Este processo ocorre nos ambientes especializados da medula óssea (para células B) e no timo (para células T). Sinônimo de desenvolvimento de linfócito. Medula óssea Tecido dentro da cavidade óssea central que é o local de geração de todas as células sanguíneas circulantes em adultos, incluindo linfócitos imaturos e o local da maturação da célula B. Memória Propriedade do sistema imune adaptativo em responder mais rapidamente, com maior magnitude e mais efetivamente a exposições repetidas a um antígeno, quando comparado com a resposta à primeira exposição. Micobacterium Um gênero de bactéria aeróbica, muitas espécies das quais podem sobreviver dentro de fagócitos e causar doença. A principal defesa do hospedeiro contra a micobactéria, como Mycobacterium tuberculosis, é a imunidade mediada por célula. Microglobulina β2 Cadeia leve da molécula de MHC de classe I. A microglobulina β2 é uma proteína extracelular codificada por um gene não polimórfico externo ao MHC, sendo estruturalmente homóloga ao domínio Ig e invariante dentre todas as moléculas de classe I. Mieloma múltiplo Tumor maligno de células B produtoras de anticorpo que, com frequência, secretam Igs ou partes de moléculas de Ig. Os anticorpos monoclonais produzidos pelos mielomas múltiplos foram críticos para as análises bioquímicas iniciais sobre a estrutura do anticorpo. Migração de linfócitos Movimento de linfócitos da corrente sanguínea para os tecidos periféricos. Mimetismo molecular Um mecanismo postulado de autoimunidade disparado por infecção com um microrganismo contendo antígenos que fazem reação cruzada com os próprios antígenos. As respostas imunes ao microrganismo resultam em reações contra os próprios tecidos. Molécula de adesão Uma molécula da superfície celular cuja função é promover as interações de adesão com outras células ou matriz extracelular. Leucócitos expressam vários tipos de moléculas de adesão, como selectinas, integrinas e membros da superfamília da Ig, as quais têm papel crucial na migração celular e ativação celular nas respostas imunes inata e adaptativa. Molécula do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) Uma proteína heterodimérica membranar codificada no lócus MHC que serve como uma molécula apresentadora de peptídios para o reconhecimento pelos linfócitos T. Existem dois tipos estruturalmente distintos de moléculas de MHC. As moléculas de MHC de classe I estão presentes na maioria das células nucleadas, ligam peptídios derivados de proteínas citosólicas e são reconhecidas pelas células T CD8 + . As moléculas de MHC de classe II estão amplamente restritas a células dendríticas, macrófagos e linfócitos B, ligam peptídios derivados de proteínas endocitadas e são reconhecidas pelas células T CD4 + . Molécula do complexo maior de histocompatibilidade de classe I (MHC I, do inglês class I major histocompatibility complex molecule) Uma de duas classes de proteínas heterodiméricas polimórficas de membrana que se liga e apresenta fragmentos peptídicos de antígenos proteicos na superfície das APCs, para reconhecimento pelos linfócitos T. As moléculas de MHC de classe I normalmente mostram peptídios derivados de proteínas no citosol celular, para reconhecimento pelas células T CD8 + . Molécula do complexo maior de histocompatibilidade de classe II (MHC II, do inglês class II major histocompatibility complex molecule) Uma de duas classes de proteínas heterodiméricas polimórficas de membrana que se liga e apresenta fragmentos peptídicos de antígenos proteicos na superfície das APCs, para reconhecimento pelos linfócitos T. As moléculas de MHC de classe II normalmente contêm peptídios derivados de proteínas extracelulares que são internalizadas pelas vesículas endocíticas ou fagocíticas, para reconhecimento pelas células T CD4 + . Molécula H-2 Uma molécula de MHC no camundongo. O MHC do camundongo foi originalmente denominado lócus H-2. Moléculas CD Moléculas da superfície celular expressas em vários tipos celulares no sistema imune que são designadas pela “diferenciação de agregados” ou número CD. Ver Apêndice III para uma lista das moléculas CD. Monócito Um tipo de célula sanguínea circulante derivada da medula óssea que é precursora de macrófagos teciduais. Os monócitos são ativamente recrutados para os locais inflamatórios, onde eles se diferenciam em macrófagos. Morte celular induzida por ativação (AICD, do inglês activation-induced cell death) Apoptose de linfócitos ativados; expressão geralmente usada para células T. Morte celular programada Ver apoptose. Motivo de ativação baseado em imunorreceptor (ITAM, do inglês immunoreceptor tyrosine-based activation motif) Um motivo proteico conservado e composto de duas cópias da sequência tirosina-x-x-leucina (onde x é um aminoácido inespecífico) encontrado nas porções citoplasmáticas de várias proteínas membranares no sistema imune que estão envolvidas na transdução de sinal. As ITAMs estão presentes nas proteínas ζ e CD3 do complexo TCR, nas proteínas Igα e Igβ no complexo BCR e em vários receptores Ig Fc. Quando esses receptores se ligam a seus ligantes, os resíduos de tirosina das ITAMs se tornam fosforilados e formam locais de ancoragem para outras moléculas envolvidas nas vias de propagação de sinal de ativação da célula. Motivo de inibição baseado em imunorreceptor tirosina (ITIM, do inglês immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif) Um motivo de seis aminoácidos (isoleucina-x-tirosina-x-x-leucina) encontrado nas porções citoplasmáticas de vários receptores inibitórios no sistema imune, incluindo FcγRIIB nas células B e receptores tipo Ig nas células killer (KIRs) nas células NK. Quando esses receptores se ligam a seus ligantes, as ITIMs se tornam fosforiladas nos seus resíduos de tirosina e formam um local de ancoragem para proteína tirosinofosfatase, que atua para inibir outras vias de transdução de sinal. Multivalência Ver polivalência. Neutrófilo (também leucócito polimorfonuclear, PMN) Uma célula fagocítica caracterizada por um núcleo segmentado lobular e grânulos citoplasmáticos preenchidos com enzimas degradativas. Os PMNs consistem no tipo mais abundante de células brancas circulantes e no principal tipo celular que medeia as respostas inflamatórias agudas às infecções bacterianas. N-formilmetionina Um aminoácido que inicia todas as proteínas bacterianas e nenhuma proteína de mamífero (exceto aquelas sintetizadas dentro da mitocôndria) e serve como sinal para o sistema imune da infecção. Receptores específicos para peptídios contendo a N-formilmetionina são expressos nos neutrófilos e medeiam a ativação dos neutrófilos. Notch 1 Um receptor de sinalização celular de superfície que é proteoliticamente clivado após a ligação do ligante, e a porção intracelular clivada transloca para o núcleo e regula a expressão de gene. A sinalização do Notch 1 é necessária para o comprometimento dos precursores da célula T em desenvolvimento para a linhagem de célula T alfa beta. Nucleotídios CpG Sequências não metiladas de citidina-guanina encontradas no DNA microbiano que estimulam as respostas imunes inatas. Os nucleotídios CpG são reconhecidos pelos receptores do tipo Toll-9 e têm propriedades adjuvantes no sistema imune de mamíferos. Nucleotídios N O mesmo nome dado aos nucleotídios randomicamente adicionados às junções entre genes Ig ou TCR durante o desenvolvimento do linfócito. A adição de até 20 destes nucleotídios, que é mediada por uma enzima deoxiribonucleotidil transferase terminal, contribui para a diversidade do anticorpo e dos repertórios TCR. Nucleotídios P Pequenas sequências invertidas de nucleotídios repetidos nas junções VDJ de genes Ig e TCR que são reorganizados e que são gerados pela quebra assimétrica mediada por RAG-1 e RAG-2 de intermediários de NA durante um evento de recombinação somática. Os nucleotídios P contribuem para a diversidade juncional de receptores de antígenos. Opsonina Uma molécula que se torna ligada à superfície do microrganismo e pode ser reconhecida pelos receptores de superfície de neutrófilos e macrófagos e que aumenta a eficiência da fagocitose do microrganismo. As opsoninas incluem anticorpos IgG, que são reconhecidos pelo receptor Fcγ nos fagócitos, e fragmentos de proteínas do complemento, que são reconhecidos por CR1 (CD35) e pela integrina Mac-1 de leucócito. Opsonização Processo de ligação de opsoninas, como IgG ou fragmentos do complemento, às superfícies microbianas para marcarem os microrganismos para a fagocitose. Organização de linha germinativa Arranjo herdado de variável, diversidade, união e região constante de segmentos de gene de lócus de receptor de antígeno em células não linfoides ou em linfócitos imaturos. Nos linfócitos B ou T em desenvolvimento, a organização de linha germinativa é modificada por recombinação somática para formar genes Ig ou TCR funcionais. Órgão linfoide produtor Órgão no qual os linfócitos se desenvolvem a partir de precursores inativos. A medula óssea e o timo são os principais órgãos linfoides produtores nos quais as células B e células T se desenvolvem, respectivamente. Órgão linfoide terciário Uma coleção de linfócitos e células apresentadoras de antígenos organizada dentro dos folículos das células B e zonas de células T que se desenvolve em locais de inflamação crônica imunomediadas, como sinóvia das articulações de pacientes com artrite reumatoide. Órgãos linfoides periféricos e teciduais Coleções organizadas de linfócitos e células acessórias, incluindo baço, linfonodo e tecidos linfoides, associadas à mucosa, nas quais as respostas imunes adaptativas são iniciadas. Óxido nítrico sintase Um membro da família de enzimas que sintetizam o composto vasoativo e microbicida óxido nítrico a partir da L-arginina. Macrófagos expressam a forma induzida desta enzima após ativação com vários estímulos microbianos ou citocina. Óxido nítrico Uma molécula efetora biológica com uma grande variedade de atividades que, em macrófagos, atua como um potente agente microbicida para matar organismos ingeridos. Padrões moleculares associados ao dano (DAMPS, do inglês damage-associated molecular patterns) Moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por células lesionadas ou morrendo e que se ligam a receptores de reconhecimento padrão e estimulam as respostas imunes inatas. Exemplos incluem proteínas do grupo de alta mobilidade-1 (HMGB1, do inglês high-mobility group box 1), ATP extracelular e ácido úrico. Padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs, do inglês pathogen-associated molecular patterns) Estruturas produzidas por microrganismos, mas não por células de mamíferos (hospedeiro), que são reconhecidas pelo sistema imune inato estimulado. Exemplos incluem lipopolissacarídio bacteriano e RNA viral de fita dupla. Patogenicidade Habilidade de um microrganismo em causar doença. Vários mecanismos podem contribuir para a patogenicidade, incluindo produção de toxinas, estimulação de respostas inflamatórias do hospedeiro e perturbação do metabolismo celular do hospedeiro. PD-1 Um receptor inibitório homólogo ao CD28 que é expresso em células T ativadas e se liga ao PD-L1 ou PD-L2, membros da família de proteína B7 expressa em vários tipos celulares. A PD-1 é regulada positivamente nas células T e no quadro de uma infecção crônica ou tumores, e o bloqueio da PD-1 com anticorpos monoclonais aumenta as respostas imunes antitumorais. Pentraxinas Família que contém cinco subunidades globulares idênticas; inclui a proteína C-reativa de fase aguda. Peptídio de cadeia invariável associado à classe II (CLIP, do inglês class II-associated invariant chain peptide) Um peptídio remanescente da cadeia invariável que se situa na fenda de ligação do peptídio de MHC de classe II e é removido pela ação da molécula de HLA-DM antes que a fenda se torne acessível aos peptídios produzidos por antígenos proteicos extracelulares. Perforina Uma proteína que é homóloga à proteína C9 do complemento e está presente nos grânulos de CTLs e células NK. Quando a perforina é liberada dos grânulos de CTLs ou células NK ativadas, ela promove a entrada de granzimas nas células-alvo, levando à morte apoptótica da célula. Placas de Peyer Tecido linfoide organizado na lâmina própria de intestino delgado na qual as respostas imunes aos patógenos intestinais ou outros antígenos ingeridos podem ser iniciadas. As placas de Peyer são compostas principalmente de células B, com pequenos números de células T e células acessórias, todas organizadas nos folículos, similarmente às encontrados nos linfonodos, frequentemente com centros germinativos. Plasmablastos Células circulantes, secretoras de anticorpos que podem ser precursores de plasmócitos que residem na medula óssea e em outros tecidos. Plasmócito Um linfócito B secretor de anticorpo, terminalmente diferenciado com uma aparência histológica característica, incluindo formato oval, núcleo excêntrico e halo perinuclear. Polimorfismo A existência de duas ou mais formas alternativas, ou variantes, de um gene que estão presentes em frequências estáveis em uma população. Cada variante comum do gene polimórfico é denominada alelo, e um indivíduo pode carrear dois alelos diferentes de um gene, cada um herdado de um pai diferente. Os genes de MHC são os mais polimórficos no genoma de mamíferos, alguns dos quais têm milhares de alelos. Polivalência Presença de múltiplas cópias idênticas de um epítopo em uma única molécula de antígeno, superfície celular ou partícula. Antígenos polivalentes, como polissacarídios bacterianos capsulares, são frequentemente capazes de ativar linfócitos B independentes de células T auxiliares. Termo usado como sinônimo de multivalência. Polpa branca Parte do baço que é composta predominantemente de linfócitos, organizados em folhas linfoides periarteriolares e folículos e outros leucócitos. O restante do baço contém linhas sinusoides com células fagocíticas e sangue, denominado polpa vermelha. Polpa vermelha Um compartimento anatômico e funcional do baço composto de sinusoides vasculares, dispersos e dentre os quais existe grande número de eritrócitos, macrófagos, células dendríticas, linfócitos esparsos e plasmócitos. Os macrófagos da polpa vermelha limpam o sangue de microrganismos, outras partículas estranhas e hemácias danificadas. Potenciadores Sequência regulatória de nucleotídio em um gene que está localizado acima ou abaixo do promotor, se liga a fatores de transcrição e aumenta a atividade do promotor. Nas células do sistema imune, os potenciadores são responsáveis pela integração dos sinais da superfície celular que levam à transcrição induzida dos genes que codificam muitas das proteínas efetoras de um sistema imune, como as citocinas. Pré-Tα Uma proteína invariável transmembranar com um único domínio extracelular do tipo Ig que se associa à cadeia TCRβ nas células pré-T para formar o receptor da célula pré-T. Processamento antigênico Conversão intracelular de antígenos proteicos derivados do espaço extracelular ou do citosol em peptídios e transformação desses peptídios em moléculas de MHC para serem disponibilizadas aos linfócitos T. Promotor Uma sequência de DNA imediatamente 5’ ao local de início da transcrição do gene onde as proteínas que iniciam a transcrição se ligam. O termo promotor frequentemente é usado para significar toda a região 5’regulatória de um gene, incluindo os amplificadores, que são sequências adicionais que se ligam aos fatores de transcrição e interagem com o complexo basal de transcrição para aumentar a taxa de iniciação transcricional. Outros amplificadores podem estar localizados em uma distância significante do promotor, ou 5’ do gene, em íntrons, ou 3’ do gene.
Prostaglandinas Uma classe de mediadores inflamatórios lipídicos que são derivados do ácido araquidônico em muitos tipos celulares através da via da ciclo-oxigenase e que têm atividades vasodilatadora, broncoconstritora e quimiotática. As prostaglandinas produzidas pelos mastócitos são importantes mediadores das reações alérgicas. Proteassoma Um grande complexo enzimático multiproteico com uma ampla variedade de atividade proteolítica e que é encontrado no citoplasma da maioria das células e gera, a partir de proteínas citosólica, peptídios que se ligam às moléculas de MHC de classe I. As proteínas são alvo para degradação proteassomal através de ligação covalente de moléculas de ubiquitina. Proteína 1 de ativação (AP-1) Família de fatores de transcrição ligados ao DNA composta de dímeros de duas proteínas que se ligam uma a outra através de região estrutural compartilhada denominada zíper de leucina. O fator AP-1 mais bem caracterizado é composto das proteínas Fos e Jun. A AP-1 está envolvida na regulação transcricional de muitos genes diferentes que são importantes no sistema imune, tais como os genes das citocinas. Proteína adaptadora Proteínas envolvidas nas vias intracelulares de transdução de sinal por servirem como moléculas ponte ou base para o recrutamento de outras moléculas sinalizadoras. Durante a sinalização do receptor de antígeno em linfócito ou receptor de citocina, as moléculas adaptadoras podem ser fosforiladas nos resíduos de tirosina para permitir que elas se liguem a outras moléculas que contenham domínios de homologia 2 Src (SH2). As moléculas adaptadoras envolvidas na ativação da célula T incluem LAT, SLP-76 e Grb-2. Proteína C-reativa (CRP, do inglês C-reactive protein) Um membro da família pentraxina de proteínas plasmáticas envolvido nas respostas imunes inatas às infecções bacterianas. A CRP é um reagente de fase aguda e se liga à cápsula da bactéria pneumococal. A CRP também se liga e pode, assim, ativar o complemento ou agir como uma opsonina, interagindo com receptores C1q nos fagócitos. Proteína de 70 kD associada a zeta (ZAP-70, do inglês zeta-associated protein of 70 kD) Uma proteína tirosinoquinase citosólica, similar ao Syk nas células B, que é crucial para as etapas da sinalização inicial na ativação da célula T induzida por antígeno. A ZAP-70 liga-se às tirosinas fosforiladas nas caudas citoplasmáticas da cadeia ζ e cadeias CD3 do complexo TCR e, assim, fosforila as proteínas adaptadoras que recrutam outros componentes da cascata de sinalização. Proteína tirosinoquinase (PTKs, do inglês protein tyrosine kinase) Enzimas que medeiam a fosforilação de resíduos de tirosina em proteínas e, assim, promovem interações proteína-proteína dependentes de fosfotirosina. As PTKs estão envolvidas em numerosas vias de tradução do sinal em células do sistema imune. Proteínas G Proteínas que se ligam a nucleotídios guanilil e agem como trocadores de moléculas catalisando a substituição de guanosina difosfato ligada (GDP) por guanosina trifosfato (GTP). As proteínas G com GTP ligado podem ativar uma variedade de enzimas celulares em diferentes cascatas de sinalização. As proteínas triméricas ligadas ao GTP estão associadas a porções citoplasmáticas de muitos receptores de superfície celular, tais como os receptores de quimiocinas. Outras pequenas proteínas G solúveis, como Ras e Rac, são recrutadas para as vias de sinalização por proteínas adaptadoras. Proteínas Igα e Igβ β Proteínas que são necessárias para a expressão na superfície e funções de sinalização de Ig de membrana nas células B. Os pares Igα e Igβ são ligados um ao outro por pontes dissulfeto, associadas não covalentemente à cauda citoplasmática da Ig da membrana, formando complexos BCR. Os domínios citoplasmáticos da Igα e Igβ contêm ITAMs que estão envolvidas nos eventos iniciais durante a ativação da célula B induzida pelo antígeno. Proteinoquinase C (PKC, do inglês protein kinase C) Qualquer uma de várias isoformas de uma enzima que medeia a fosforilação de resíduos de serina e treonina em muitos substratos proteicos diferentes e, assim, serve para propagar várias vias de transdução do sinal, levando à ativação de fatores de transcrição. Nos linfócitos T e B, a PKC é ativada pelo DAG, que é gerado em resposta à ligação ao receptor do antígeno. Protozoa Organismos eucarióticos de única célula, muitos dos quais são parasitas humanos e causam doença. Exemplos de protozoários patogênicos incluem Entamoeba histolytica, que causa desinteria amebíaca; Plasmodium, que causa malária; e Leishmania, que causa a leishmaniose. O protozoário estimula ambas as respostas imunes inata e adaptativa. Mostrou-se difícil o desenvolvimento de vacinas efetivas contra muitos desses organismos. Provírus Uma cópia de DNA do genoma de um retrovírus que é integrado no genoma da célula do hospedeiro e a partir da qual os genes virais são transcritos e o genoma viral é reproduzido. Os provírus de HIV podem permanecer inativos por longos períodos e, portanto, representam uma forma latente de infecção de HIV que não é acessível à defesa imune. Quimiocinas Uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas e de baixo peso molecular que estimulam a quimiotaxia de leucócitos, regulam a migração de leucócitos do sangue para os tecidos mediante ativação de integrinas dos leucócitos e manutenção da organização espacial de diferentes subtipos de linfócitos e células apresentadoras de antígenos dentro dos órgãos linfoides. Quimiotaxia Movimento das células direcionadas por um gradiente de concentração química. O movimento dos leucócitos dentro dos vários tecidos frequentemente é direcionado por gradientes de citocinas de baixo peso molecular chamadas de quimiocinas. Radioimunoensaio Método imunológico altamente sensível e específico de quantificação da concentração de um antígeno em uma solução que depende de um anticorpo marcado radioativamente e específico para um antígeno. Normalmente, dois anticorpos específicos para o antígeno são usados. O primeiro anticorpo não está marcado, mas ligado a um suporte sólido, onde ele se liga e imobiliza o antígeno cuja concentração é determinada. A quantidade do segundo anticorpo, marcado, que se liga ao antígeno imobilizado, como determinado pelos detectores radioativos, é proporcional à concentração de antígeno na solução em teste. Rapamicina Fármaco imunossupressor (também denominado sirolimus) usado clinicamente para prevenir a rejeição ao enxerto. A rapamicina inibe a ativação de uma proteína chamada de alvo molecular da rapamicina (mTOR), que é a molécula-chave da sinalização em uma variedade de vias metabólicas e de crescimento, incluindo a via necessária para a proliferação de célula T mediada por interleucina-2. Ras Um membro da família de proteínas ligantes de nucleotídio guanina de 21 kD com atividade GTPásica intrínseca que está envolvido em diversas vias de transdução de sinal e em diversos tipos celulares. Os genes ras mutados estão associados à transformação neoplásica. Na ativação da célula T, Ras é recrutado para a membrana plasmática por proteínas adaptadoras tirosina-fosforiladas, onde é ativado por fatores de aumento GDP-GTP. GTPRas inicia então a cascata da MAP quinase, que leva à expressão do gene fas e montagem do fator AP-1 de transcrição. Reação de Arthus Uma forma localizada de vasculite experimental mediada por imunocomplexos e induzida pela injeção subcutânea de um antígeno em um animal previamente imunizado ou em um animal que tenha recebido intravenosamente o anticorpo específico para o antígeno. Os anticorpos circulantes ligam-se ao antígeno injetado e formam imunocomplexos que são depositados nas paredes das pequenas artérias do local da injeção e iniciam uma vasculite cutânea local com necrose. Reação de fase tardia Um componente da reação de hipersensibilidade imediata que ocorre 2 a 4 horas após a desgranulação do mastócito e que se caracteriza por um infiltrado inflamatório de eosinófilos, basófilos, neutrófilos e linfócitos. Ataques repetidos desta reação inflamatória de fase tardia podem causar dano tecidual. Reação de máculas e pápulas Inchaço e vermelhidão local na pele no local de uma reação de hipersensibilidade imediata. A mácula reflete aumento na permeabilidade vascular e a pápula decorre de maior fluxo sanguíneo local, ambas as alterações resultantes de mediadores como liberação de histamina dos mastócitos dérmicos ativados. Reação de Shwartzman Um modelo experimental de efeitos patológicos de LS e TNF no qual duas injeções intravenosas de LPS são administradas ao coelho em um intervalo de 24 horas. Após a segunda injeção, o coelho sofre coagulação intravascular disseminada e coágulo de neutrófilo e plaquetas nos pequenos vasos sanguíneos. Reação em cadeia de polimerase (PCR, do inglês polimerase chain reaction) Um método rápido de se copiar e amplificar sequências específicas de DNA em até 1 kb de comprimento e que é amplamente usado como técnica preparativa e analítica em todas as áreas da biologia molecular. O método se baseia no uso de pequenos primers de oligonucleotídios complementares às sequências nas terminações do DNA a serem amplificadas e envolve ciclos repetidos de fusão, realinhamento e síntese do DNA. Reação mista de leucócito (MLR, do inglês mixed leukocyte reaction) Uma reação in vitro de células T alorreativas de um indivíduo contra antígenos de MHC nas células sanguíneas de outro indivíduo. O MLR envolve a proliferação e a secreção de citocina por ambas as células T CD4 + e CD8 + . Reações de transfusão Uma reação imunológica contra produtos sanguíneos transfundidos, normalmente mediada por anticorpos pré-formados no recebedor e que se ligam aos antígenos das células sanguíneas do doador, tais como antígenos de grupo sanguíneo ABO ou antígenos de histocompatibilidade. As reações de transfusão podem causar lise intravascular de hemácias e, em casos graves, dano renal, febre, choque e coagulação intravascular disseminada. Reagentes de fase aguda Proteínas, a maioria sintetizada no fígado em resposta às citocinas inflamatórias, tais como IL-6 e IL-1, cujas concentrações plasmáticas aumentam lentamente após infecções como parte da síndrome da resposta inflamatória sistêmica. Exemplos incluem proteína C-reativa, fibrinogênio e proteína A amiloide sérica. Os reagentes de fase aguda desempenham vários papéis na resposta imune inata aos microrganismos. Reagina Anticorpo IgE que medeia uma reação de hipersensibilidade imediata. Receptor αβ de célula T (TCR αβ, do inglês T cell receptor) Forma mais comum de TCR, expresso em ambas as células CD4 + e CD8 + . O TCR αβ reconhece antígenos peptídicos ligados a uma molécula de MGC. Ambas as cadeias α e β contêm regiões altamente variáveis (V) que juntas formam os locais de ligação ao antígeno, assim como regiões constantes (C). As regiões V e C do TCR são estruturalmente homólogas às regiões V e C das moléculas de Ig. Receptor de célula pré-B Receptor expresso em linfócitos B em desenvolvimento no estágio de célula pré-B que é constituído por cadeias pesadas µ de Ig e cadeias leves, invariantes e substituídas. O receptor de célula pré-B associa-se a proteínas Igα e Igβ de transdução de sinal para formar o complexo do receptor de célula pré-B. Esses receptores são necessários para a estimulação da proliferação e maturação continuada da célula B em desenvolvimento, atuando como um ponto de avaliação para o rearranjo VDJ da cadeia pesada µ. Não é conhecido se o receptor da célula pré-B se liga a um ligante específico. Receptor de célula pré-T Receptor expresso em na superfície das células pré-T que é composto de cadeias TCR β e proteína invariável pré-Tα. Esse receptor associa-se a CD3 e moléculas ζ para formar o complexo do receptor de célula pré-T. A função deste complexo é similar àquela do receptor de célula pré-B na célula B em desenvolvimento, ou seja, disparo de sinais que estimulam proliferação, reorganização do gene do receptor de antígeno e outros eventos maturacionais. Não é conhecido se o receptor de célula pré-T se liga a um ligante específico. Receptor de célula T (TCR, do inglês T cell receptor) Receptor de antígeno clonalmente distribuído nos linfócitos T CD4 + e CD8 + que reconhecem complexos de peptídios estranhos ligados às próprias moléculas de MHC na superfície das APCs. A forma mais comum de TCR é composta de um heterodímero de duas cadeias polipeptídicas transmembranares ligadas por dissulfeto, designadas como α e β, cada uma contendo um domínio variável (V) do tipo N-terminal de Ig, um domínio constante tipo Ig (C), uma região transmembranar hidrofóbica e uma pequena região citoplasmática. (Outro tipo menos comum de TCR, composto de cadeias γ e δ, é encontrado em um pequeno subgrupo de células T que reconhece diferentes formas de antígeno.) Receptor de complemento tipo 1 (CR1, do inglês complemente receptor 1) Um receptor de alta afinidade para os fragmentos C3b e C4b do complemento. Os fagócitos utilizam CR1 para mediar a internalização das partículas recobertas por C3b ou C4b. O CR1 nos eritrócitos atua na eliminação de imunocomplexos da circulação. O CR1 também é um regulador da ativação do complemento. Receptor de complemento tipo 2 (CR2, do inglês complemente receptor 2) Um receptor expresso nas células B e células dendríticas foliculares que se ligam aos fragmentos proteolíticos da proteína C3 do complemento, incluindo C3d, C3dg e iC3b. O CR2 atua para estimular as respostas imunes humorais mediante aumento na ativação da célula B pelo antígeno e promoção do sequestro dos complexos antígeno-anticorpo nos centros germinais. O CR2 é também o receptor para o vírus Epstein-Barr. Receptor de homing Moléculas de adesão expressas na superfície dos linfócitos que são responsáveis pelas diferentes vias de recirculação de linfócitos e homing tecidual. Os receptores homing ligam-se a ligantes (adressinas) expressos nas células endoteliais em leitos vasculares particulares. Receptor de manose Um receptor ligante de carboidrato (lectina) expresso pelos macrófagos que se liga a resíduos de manose e fucose nas paredes celulares bacterianas e medeia a fagocitose dos organismos. Receptor Fc neonatal (FcRn) Um receptor Fc IgG específico que medeia o transporte de IgG materna através da placenta e epitélio intestinal neonatal e, em adultos, promove a meia-vida longa das moléculas de IgG no sangue, protegendo-as do catabolismo pelos fagócitos ou células endoteliais. Receptor Fc Um receptor da superfície celular específico para a região constante carboxiterminal da uma molécula de Ig. Os receptores Fc são tipicamente complexos proteicos multicadeia que incluem componentes da sinalização e componentes ligantes de Ig. Existem vários tipos de receptores Fc, incluindo aqueles específicos para diferentes isotipos de IgG, IgE e IgA. Os receptores Fc medeiam muitas das funções efetoras dependentes de células dos anticorpos, incluindo fagocitose de antígenos ligados a anticorpo, ativação de mastócitos induzida por antígeno e ligação e ativação de células NK. Receptor Fcγ (FcγR) Um receptor específico da superfície celular para a região constante carboxiterminal das moléculas de IgG. Existem diferentes tipos de receptores de Fcγ, incluindo FcγRI de alta afinidade que medeia a fagocitose pelos macrófagos e neutrófilos, um FcγRIIB de baixa afinidade que traduz sinais inibitórios nas células B e um FcγRIIIA de baixa afinidade que medeia a ativação das células NK. Receptor γδ de célula T (γδ TCR, do inglês T cell receptor) Uma forma de TCR que é distinta do mais comum αβ TCR e é expressa em subclasse de células T encontrada principalmente nos tecidos das barreiras epiteliais. Embora o γδ TCR seja estruturalmente similar ao αβ TCR, as formas de antígenos reconhecidas pelos γδ TCRs são pouco compreendidas; elas não reconhecem complexos peptídicos ligados às moléculas de MHC polimórficas. Receptor poli-Ig Um receptor Fc expresso pelas células da mucosa epitelial que medeiam o transporte de IgA e IgM através das células epiteliais para dentro do lúmen intestinal. Receptores de morte Receptores de membrana plasmática expressos em vários tipos celulares que, sob ligação do ligante, traduzem sinais que levam ao recrutamento da proteína associada ao Fas com proteína adaptadora de domínio de morte (FADD, do inglês Fas-associated protein with death domain), a qual ativa a caspase 8, induzindo a morte celular apoptótica. Todos os receptores de morte, incluindo FAS, TRAIL e TNFR, pertencem à superfamília de receptor de TNF. Receptores de quimiocina Receptores da superfície celular para quimiocinas e que traduzem sinais que estimulam a migração de leucócitos. Existem pelo menos 19 diferentes tipos de receptores de quimiocinas. Todos são membros da família de receptores acoplados a proteínas G, com sete α-hélices transmembranares. Receptores de reconhecimento padrão Receptores de sinalização do sistema imune inato que reconhecem PAMPs e DAMPs e, assim, ativam as respostas imunes inatas. Exemplos incluem receptores do tipo Toll (TLRs, do inglês Toll-like receptors) e receptores do tipo Nod (NLRs, do inglês Nod-like receptors). Receptores do tipo Ig de célula assassina (KIRs, do inglês killer cell Ig-like receptors) Receptores da superfamília Ig expressos pelas células NK que reconhecem diferentes alelos das moléculas de HLA-A, HLA-B e HLA-C. Alguns KIRs possuem componentes de sinalização com ITIMs em suas porções citoplasmáticas, e esses sinais inibitórios inativam as células NK. Alguns membros da família KIR têm regiões citoplasmáticas pequenas sem ITIMs, mas associadas a outros polipeptídios contendo ITAM e função de ativadores de receptores. Receptores do tipo NOD (NLRs, do inglês NOD-like receptors) Uma família de proteínas multidomínio e citosólica que possui PAMPs e DAMPS citoplasmáticos e recruta outras proteínas para formar complexos de sinalização que promovem a inflamação. Receptores do tipo RIG (RLRs, do inglês RIG-like receptors) Receptores citosólicos do sistema imune inato que reconhece o RNA viral e induz a produção de interferons do tipo I. Os dois RLRs mais bem caracterizados são o RIG-I (gene I induzível de ácido retinoico) e o MDA5 (gene 5 associado à diferenciação de melanoma). Receptores do tipo Toll Uma família de receptores de padrão de reconhecimento do sistema imune inato que são expressos na superfície e nos endossomas de muitos tipos celulares, bem como reconhecem as estruturas microbianas, como endotoxina e RNA viral, e transduzem sinais que levam à expressão de genes inflamatórios e antivirais. Receptores scavenger Uma família de receptores da superfície celular expressos em macrófagos, originalmente definidos como receptores que medeiam a endocitose de partículas de lipoproteína oxidada ou acetilada de baixa densidade, mas também se ligam e medeiam a fagocitose de uma variedade de microrganismos. Recirculação de linfócitos Movimento contínuo de linfócitos inativos da corrente sanguínea para órgãos linfoides secundários e seu retorno para o sangue. Recombinação somática Processo de recombinação de DNA pelo qual os genes funcionais que codificam as regiões variáveis de receptores de antígenos são formados durante o desenvolvimento do linfócito. Um quadro relativamente limitado de herança ou linha germinativa, sequências de DNA que são iniciadas separadamente umas das outras são mantidas juntas por deleção enzimática das sequências intervenientes e religação. Este processo ocorre somente nos linfócitos B ou T em desenvolvimento e é mediado pelas proteínas RAG-1 e RAG-2. Também recebe a denominação de recombinação V(D)J ou rearranjo somático. Recombinase V(D)J Um complexo de proteínas RAG1 e RAG2 que catalisa a recombinação do gene do receptor do antígeno de um linfócito. Região constante (C) Porção da cadeia polipeptídica da Ig ou TCR que não varia na sequência entre diferentes clones e não está envolvida na ligação do antígeno. Região de dobradiça Uma região das cadeias pesadas de Ig entre os dois primeiros domínios constantes que podem assumir múltiplas conformações, conferindo, assim, flexibilidade na orientação dos dois locais de ligação do antígeno. Por causa da região de dobradiça, uma molécula de anticorpo pode se ligar simultaneamente a dois epítopos que estão em qualquer local dentro de uma gama de distância uma da outra. Região determinante de complementariedade (CDR, do inglês complementaritydetermining region) Pequenos segmentos de proteínas de Ig e TCR que contêm a maior parte das diferenças na sequência entre os distintos anticorpos ou TCRs e fazem contato com o antígeno; também recebem a denominação de regiões hipervariáveis. Três CDRs estão presentes no domínio variável de cada cadeia polipeptídica do receptor de antígeno e seis CDRs estão presentes em uma molécula de Ig ou TCR intacta. Esses segmentos hipervariáveis assumem estruturas em alça que juntas formam uma superfície complementar às estruturas tridimensionais dos antígenos ligados. Região hipervariável (alça hipervariável) Segmentos curtos de cerca de 10 resíduos de aminoácidos dentro das regiões variáveis de anticorpo ou proteínas TCR que formam estruturas em alça que entram em contato com o antígeno. Três alças hipervariáveis, também chamadas CDRs, estão presentes em cada cadeia pesada e cadeia leve de anticorpo e em cada cadeia TCR. A maior parte da variabilidade entre os diferentes anticorpos ou TCRs está localizada dentro destas alças. Região variável Região N-terminal extracelular de uma cadeia de Ig pesada ou leve ou um TCR α, β, γ ou cadeia δ que contém sequências variáveis de aminoácidos que diferenciam entre cada clone de linfócitos e que são responsáveis pela especificidade para o antígeno. As sequências variáveis de ligação ao antígeno estão localizadas para estender as estruturas das alças ou segmentos hipervariáveis. Regulador autoimune (AIRE, do inglês autoimune regulator) Uma proteína cuja função é estimular a expressão de antígenos proteicos de tecidos periféricos nas células epiteliais medulares tímicas. Mutações no gene AIRE em humanos e camundongos levam à doença autoimune específica ao tecido resultante de uma expressão defeituosa dos antígenos teciduais no timo e falha em deletar as células T específicas para esses antígenos. Rejeição a enxerto Uma resposta imune específica a um órgão ou tecido enxertado que leva a inflamação, dano e, possivelmente, falha no enxerto. Rejeição aguda Forma de rejeição a enxerto envolvendo lesão vascular e parenquimal mediada por células T, macrófagos e anticorpos que normalmente se manifesta dias ou semanas após o transplante, mas pode ocorrer tardiamente se a imunossupressão farmacológica se tornar inadequada. Rejeição crônica Uma forma de rejeição a enxerto caracterizada por fibrose com perda das estruturas normais dos órgãos e ocorrendo durante um período prolongado. Em muitos casos, o principal evento patológico na rejeição crônica é a oclusão arterial causada por proliferação das células musculares lisas da íntima, o que é denominado enxerto de arteriosclerose. Rejeição de primeira fase Rejeição a enxerto em um indivíduo que não havia recebido previamente um enxerto ou de outro modo sido exposto a aloantígenos teciduais do mesmo doador. A rejeição de primeira fase normalmente demora cerca de 7 a 14 dias. Rejeição hiperaguda Uma forma de rejeição a enxerto ou xenotransplante que se inicia dentro de minutos a horas após o transplante e que é caracterizada pela oclusão trombótica dos vasos do enxerto. A rejeição hiperaguda é mediada por anticorpos preexistentes na circulação do hospedeiro que se ligam aos antígenos endoteliais do doador, tais como antígenos de grupo sanguíneo ou moléculas de MHC, e ativam o sistema complemento. Repertório de anticorpo Coleção de diferentes especificidades de anticorpos expressos em um indivíduo. Repertório de linfócitos Coleção completa de receptores de antígenos e, portanto, especificidades de antígenos expressos pelos linfócitos B e T de um indivíduo. Resíduos de ancoragem Resíduos de aminoácidos de um peptídio cujas cadeias cabem dentro de uma bolsa na fenda de ligação ao peptídio na molécula de MHC. A cadeia lateral liga-se aos aminoácidos complementares na molécula de MHC, servindo, assim, como âncora para o peptídio na fenda da molécula de MHC. Resposta de fase aguda Aumento nas concentrações plasmáticas de várias proteínas, denominadas reagentes de fase aguda, que ocorre como parte da fase inicial da resposta imune inata às infecções. Resposta imune Uma resposta coletiva e coordenada à introdução de substâncias estranhas em um indivíduo mediada pelas células e moléculas do sistema imune. Resposta imune primária Resposta imune adaptativa que ocorre após a primeira exposição de um indivíduo a um antígeno estranho. As respostas primárias são caracterizadas por cinética relativamente lenta e de pequena magnitude quando comparadas às respostas após uma segunda ou subsequente exposição. Resposta imune secundária Uma resposta imune adaptativa que ocorre em uma segunda exposição a um antígeno. Uma resposta secundária é caracterizada por uma cinética mais rápida e maior magnitude em relação à resposta imune primária, que ocorre na primeira exposição. Restrição de MHC Característica de linfócitos T de que reconhecem um antígeno peptídico estranho somente quando estão ligados a uma forma alélica particular de uma molécula de MHC. Retorno de linfócitos Migração direcionada de subgrupos de linfócitos circulantes para locais teciduais em particular. O retorno de linfócitos é regulado pela expressão seletiva de moléculas de adesão endotelial e quimiocinas, em diferentes tecidos. Por exemplo, alguns linfócitos direcionam-se preferencialmente para a mucosa intestinal, o que é regulado pela quimiocina CCL25 e moléculas de adesão endotelial MadCAM, ambas expressas no intestino, e ligam-se respectivamente ao receptores de quimiocina CCR9 e à integrina α4β1 em linfócitos que retornam ao intestino. Retroalimentação de anticorpo Regulação negativa da produção de anticorpo pelos anticorpos IgG secretados e que ocorre quando os complexos antígeno-anticorpo atingem simultaneamente a Ig da membrana da célula B e um tipo de receptor Fcγ (FcγRIIb). Sob essas condições, a cauda citoplasmática do FcγRIIb traduz os sinais inibitórios para dentro da célula B. RORγT (receptor orfão γ T relacionado com o ácido retinoico, do inglês retinoid-related orphan receptor gamma; T) Um fator de transcrição expresso nas células e necessário para a diferenciação das células TH17 e células linfoides inatas tipo 3. Sarcoma de Kaposi Um tumor maligno de células vasculares que frequentemente surge em pacientes com AIDS. O sarcoma de Kaposi está associado à infecção pelo herpesvírus relacionada com sarcoma de Kaposi (herpes-vírus humano 8). Segmentos de diversidade (D) Pequenas sequências de codificação entre os segmentos variáveis (V) e constantes (C) de genes na cadeia pesada de Ig e lócus de TCRβ e γ, que, juntos com os segmentos J, são somaticamente recombinados com os segmentos V durante o desenvolvimento do linfócito. O DNA VDJ recombinante resultante codifica para os terminais carboxil das regiões V do receptor de antígeno, incluindo as terceiras regiões hipervariáveis. O uso randômico dos segmentos D contribui para a diversidade do repertório do receptor de antígeno. Segmentos de gene C (região constante) Sequências de DNA nos loci do gene Ig e TCR que codificam as porções não variáveis das cadeias pesada e leve de Ig e TCR e cadeias α, β, γ e δ. Segmentos de gene V Sequência de DNA que codifica o domínio variável de uma cadeia de Ig pesada ou leve ou um TCR α, β, γ ou cadeia δ. Cada lócus do receptor do antígeno contém muitos segmentos diferentes do gene V, qualquer um podendo se recombinar com segmentos D ou J durante a maturação do linfócito para formar genes de receptor de antígeno funcionais. Segmentos de ligação (J) Pequenas sequências de codificação entre os segmentos dos genes variável (V) e constante (C) em todos os locis Ig e TCR que, juntamente aos segmentos D, são somaticamente recombinados com segmentos V durante o desenvolvimento do linfócito. O DNA VDJ recombinante resultante codifica para as porções carboxiterminais das regiões V do receptor do antígeno, incluindo as terceiras regiões hipervariáveis (CDR). O uso randômico de diferentes segmentos J contribui para a diversidade do repertório de receptores para antígenos. Segundo quadro de rejeição Rejeição a enxerto em um indivíduo que foi previamente sensibilizado aos aloantígenos teciduais do doador pelo fato de ter recebido outro enxerto ou transfusão deste doador. Contrapondo-se ao primeiro quadro de rejeição, que ocorre em um indivíduo que não foi previamente sensibilizado com os aloantígenos do doador, o segundo quadro de rejeição é rápido e ocorre em 3 a 7 dias como resultado da memória imunológica. Seleção negativa Processo pelo qual os linfócitos em desenvolvimento que expressam os receptores de antígenos autorreativos são eliminados, contribuindo, assim, para a manutenção da autotolerância. A seleção negativa dos linfócitos T em desenvolvimento (timócitos) é mais bem compreendida e envolve ligação de alta afinidade do timócito às próprias moléculas de MHC com peptídios ligados nas APCs tímicas, levando à morte apoptótica do timócitos. Seleção positiva Processo pelo qual células T em desenvolvimento no timo (timócitos) cujos TCRs se ligam às próprias moléculas de MHC são salvas da morte celular programada, ao passo que os timócitos cujos receptores não reconhecem as próprias moléculas de MHC morrem. A seleção positiva garante que as células T maduras são restritas ao próprio MHC e as células T CD8 + são específicas para complexos de peptídios com moléculas de MHC de classe I e células T CD4 + para complexos de peptídios com moléculas de MHC de classe II. Selectina Qualquer uma de três independentes, mas proximamente relacionadas proteínas ligantes de carboidratos que medeiam a adesão de leucócitos às células endoteliais. Cada uma das moléculas de selectina é uma glicoproteína transmembranar de cadeia simples com uma estrutura similar, incluindo um domínio lectina extracelular e cálcio dependente. As selectinas incluem a L-selectina (CD62L), expressa nos leucócitos; a P-selectina (CD62P), expressa nas plaquetas e no endotélio ativado; e a E-selectina (CD62E), expressa no endotélio ativado. Sequências de recombinação de sinal Sequências específicas de DNA encontradas adjacentes aos segmentos V, D e J no lócus do receptor do antígeno e reconhecidas pelo complexo RAG-1/RAG-2 durante a recombinação V(D)J. As sequências de reconhecimento consistem em uma extensão de 7 nucleotídios altamente conservados, chamada de heptâmero, localizada adjacente à sequência de codificação V, D, J, seguida por um espaçador de exatamente 12 ou 23 nucleotídios não conservados e uma extensão altamente conservada de 9 nucleotídios, denominada nonâmero. Sinal transdutor e ativador de transcrição (STAT, do inglês signal transducer and activator of transcription) Um membro de uma família de proteínas que atua como molécula de sinalização e fator de transcrição em resposta à ligação de citocinas aos receptores de citocinas dos tipos I e II. Os STATs estão presentes como monômeros inativos no citosol das células e são recrutados para as caudas citoplasmáticas dos receptores de citocina, onde eles são fosforilados na tirosina pelas JAKs. As proteínas STAT fosforiladas dimerizam e movem-se para o núcleo, onde se ligam a sequências específicas nas regiões promotoras de vários genes e estimulam sua transcrição. Diferentes STATs são ativados por citocinas distintas. Síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS, do inglês adquired immunodeficiency disease syndrome) Doença causada por infecção com vírus da imunodeficiência humana (HIV) que é caracterizada por depleção das células T CD4 + , levando a um profundo defeito na imunidade mediada por células. Clinicamente, a AIDS inclui infecções oportunísticas, tumores malignos e encefalopatia. Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS, do inglês systemic inflammatory response syndrome) Alterações sistêmicas observadas em pacientes que têm infecções bacterianas disseminadas. Na forma moderada, a SIRS consiste em neutrofilia, febre e aumento nos reagentes de fase aguda no plasma. Essas alterações são estimuladas pelos produtos bacterianos (p. ex., LPS) e mediadas por citocinas do sistema imune inato. Em casos graves, a SIRS pode incluir coagulação intravascular disseminada, síndrome do desconforto respiratório do adulto e choque séptico. Síndrome de Chédiak-Higashi Uma rara imunodeficiência recessiva autossômica causada por um defeito nos grânulos citoplasmáticos de vários tipos celulares que afetam os lisossomos de neutrófilos e macrófagos, assim como os grânulos de células CTLs e NK. Pacientes mostram resistência reduzida à infecção com bactéria piogênica. Síndrome de DiGeorge Deficiência seletiva de célula T causada por malformação congênita que resulta em defeito no desenvolvimento do timo, das glândulas paratiroides e de outras estruturas que emergem das 3ª e 4ª bolsas faríngeas. Síndrome de hiper-IgM ligada ao X Uma rara imunodeficiência causada por mutações no gene do ligante CD40 e caracterizada por falha na troca de isotipo da cadeia pesada da célula B e na imunidade mediada por célula. Os pacientes sofrem de ambas as infecções bacteriana piogênica e por protozoário. Síndrome de Wiskott-Aldrich Doença ligada ao X caracterizada por eczema, trombocitopenia (reduzidas plaquetas sanguíneas) e imunodeficiência, manifestada como suscetibilidade a infecções bacterianas. O gene defeituoso codifica uma proteína citosólica envolvida nas cascatas de sinalização e regulação da actina do citoesqueleto. Síndrome do choque tóxico Doença aguda caracterizada por choque, esfoliação cutânea, conjuntivite e diarreia e que está associada ao uso de tampão, sendo causada por superantígeno de Staphylococcus aureus. Síndrome do linfócito nu Uma síndrome de imunodeficiência caracterizada pela perda da expressão das moléculas de MHC de classe II que leva a defeitos na apresentação de antígenos e na imunidade mediada por células. A doença é causada por mutações nos genes que codificam fatores que regulam a transcrição dos genes do MHC de classe II. Singênico Geneticamente idêntico. Todos os animais de uma linhagem pura e gêmeos monozigóticos são singênicos. Sistema imune Moléculas, células, tecidos e órgãos que atuam coletivamente para fornecer imunidade ou proteção, contra organismos estranhos. Sistema imune cutâneo Componentes dos sistemas imunes inato e adaptativo encontrados na pele e que atuam juntos de forma especializada para detectar e responder aos patógenos na pele e manter a homeostasia com microrganismos comensais. Componentes do sistema imune cutâneo incluem queratinócitos, células de Langerhans, células dendríticas dérmicas, linfócitos intraepiteliais e linfócitos dérmicos. Sistema imune mucoso Parte do sistema imune que responde e protege contra microrganismos que entram no corpo através de superfícies mucosas, tais como os tratos gastrintestinal e respiratório, mas também mantém a tolerância aos organismos comensais que vivem no lado de fora do epitélio mucoso. O sistema imune mucoso é constituído por tecido linfoide associado à mucosa, tais como as placas de Peyer, bem como células difusamente distribuídas dentro da lâmina própria. Sistema linfático Um sistema de vasos distribuídos pelo corpo e que coleta fluidos teciduais denominados linfa, originalmente derivada do sangue, e retorna, através do ducto torácico, para a circulação. Os linfonodos são intercalados ao longo desses vasos e recebem e retêm antígenos presentes na linfa. Soro Fluido livre de célula que permanece quando sangue ou plasma formam um coágulo. Os anticorpos sanguíneos são encontrados na fração sérica. Soroconversão Produção de anticorpos detectáveis no soro e específicos para um microrganismo durante o curso de uma infecção ou na resposta à imunização. Sorologia Estudo dos anticorpos sanguíneos (soro) e suas reações com antígenos. O termo sorologia frequentemente é utilizado para o diagnóstico de doenças infecciosas pela detecção de anticorpos específicos para o microrganismo no soro. Sorotipo Um subgrupo antigenicamente distinto de uma espécie de um organismo infeccioso que é diferenciado de outros subgrupos por testes sorológicos (i.e., anticorpo sérico). As respostas imunes humorais a um sorotipo de microrganismo (p. ex., vírus da influenza) podem não ser protetoras contra outro sorotipo. Superantígenos Proteínas que se ligam e ativam todas as células T em um indivíduo que expressa um quadro ou família particular de genes VβTCR. Os superantígenos são apresentados pelas células T através da ligação a regiões não polimórficas das moléculas de MHC de classe II nas APCs e interagem com regiões conservadas dos domínios TCR Vβ . Várias enterotoxinas estafilocócicas são superantígenos. Sua importância reside na habilidade de ativar muitas células T, o que resulta em grandes quantidades de citocinas produzidas e uma síndrome clínica que é similar ao choque séptico. Superfamília de imunoglobulina Uma grande família de proteínas que contêm uma região globular estrutural denominada domínio Ig, ou dobra Ig, originalmente descrita em anticorpos. Muitas proteínas de importância no sistema imune, incluindo anticorpos, TCRs, moléculas de MHC, CD4 e CD8, são membros desta superfamília. Superfamília do fator de necrose tumoral (TNFSF, do inglês tumor necrosis factor superfamily) Uma grande família de proteínas transmembranares estruturalmente homólogas que regulam diversas funções nas células, incluindo proliferação, diferenciação, apoptose e expressão de gene inflamatório. Os membros TNFSF tipicamente formam homotrímeros, dentro da membrana plasmática ou após liberação proteolítica pela membrana, e se ligam a moléculas da superfamília homotrimérica do receptor de TNF (TNFRSF), que então inicia uma variedade de vias de sinalização (ver Apêndice II). Superfamília do receptor do fator de necrose tumoral (TNFRSF, do inglês tumor necrosis factor receptor superfamily) Uma grande família de proteínas transmembranares estruturalmente homólogas que se ligam às proteínas do TNFRSF e geram sinais que regulam a proliferação, diferenciação, apoptose e expressão de gene inflamatório (ver Apêndice II). Syk Uma proteína tirosinoquinase citoplasmática, similar ao ZAP-70 nas células T, que é crucial para os passos iniciais da sinalização na ativação da célula B induzida pelo antígeno. O Syk liga-se às tirosinas fosforiladas nas caudas citoplasmáticas das cadeias de Igα e Igβ do complexo BCR e, assim, fosforila as proteínas adaptadoras que recrutam outros componentes da cascata de sinalização. Tecido linfoide associado à mucosa (MALT, do inglês mucosa-associated lymphoid tissue) Coleção de linfócitos, células dendríticas e outros tipos celulares dentro da mucosa dos tratos gastrintestinal e respiratório, locais das respostas imunes adaptativas aos antígenos. Os tecidos linfoides associados à mucosa contêm linfócitos intraepiteliais, principalmente células T, e coleções organizadas de linfócitos, frequentemente ricos em células B, abaixo do epitélio da mucosa, tais como as placas de Peyer no intestino ou amigdalas faríngeas. Tecido linfoide associado ao intestino (GALT, do inglês gut-associated lymphoid tissue) Coleções de linfócitos e APCs dentro da mucosa do trato gastrintestinal onde são iniciadas as respostas imunes adaptativas à flora microbiana intestinal e antígenos ingeridos (ver também tecido linfoide associado à mucosa). Técnica de imunoperoxidase Uma técnica de imuno-histoquímica comum na qual um anticorpo acoplado a horsehadish peroxidase é usado para identificar a presença de um antígeno em uma seção de tecido. A enzima peroxidase converte o substrato incolor a um produto marrom insolúvel que é observável em microscópio de luz. Terapia antirretroviral (ART, do inglês antiretroviral therapy) Quimioterapia combinada para infecção por HIV, normalmente consistindo em dois inibidores de nucleosídio transcriptase reversa e um inibidor de protease viral ou um inibidor de transcriptase reversa não nucleotídica. A ART pode reduzir o título viral plasmático para níveis abaixo dos detectáveis por mais de 1 ano e retardar a progressão da doença HIV. Tetrâmero MHC Reagente usado para identificar e enumerar células T que reconhecem especificamente um complexo MHC-peptídio particular. O reagente consiste em quatro moléculas de MHC recombinantes, biotiniladas (normalmente de classe I) ligadas à molécula de avidina marcada com um fluorocromo e carregada com um peptídio. As células T que se ligam ao tetrâmero MHC podem ser detectadas por citometria de fluxo. Timo Um órgão bilobado, situado no mediastino anterior, que é o local de maturação dos linfócitos T oriundos de precursores derivados da medula óssea. O tecido tímico é dividido em um córtex externo e uma medula interna e contém células epiteliais tímicas, macrófagos, células dendríticas e numerosos precursores de células T (timócitos) em vários estágios de maturação. Timócito Um precursor do linfócito T maduro presente no timo. Timócito simples positivo Um precursor de célula T em maturação no timo e que expressa moléculas de CD4 ou CD8, mas não ambas. Os timócitos simples positivos são principalmente encontrados na medula e maturaram a partir do estágio duplopositivo, durante o qual os timócitos expressam ambas as moléculas CD4 e CD8. Timócitos duplo-negativos Um subgrupo de células T em desenvolvimento no timo (timócitos) que não expressa CD4 nem CD8. A maioria dos timócitos duplo-negativos está em um estágio inicial de desenvolvimento e não expressa receptores de antígenos. Eles expressarão tardiamente ambos os CD4 e CD8 durante o estágio intermediário duplo-positivo antes da maturação a células T positivas que expressam somente CD4 ou CD8. Timócitos duplo-positivos Um subgrupo de células T em desenvolvimento no timo (timócitos) que expressa ambos CD4 e CD8 e está em um estágio intermediário de desenvolvimento. Os timócitos duplo-positivos também expressam TCRs e estão sujeitos aos processos de seleção, maturando as células T positivas e expressando somente CD4 ou CD8. Tipagem tecidual Determinação de alelos de MHC particulares, expressos por um indivíduo, para fins de combinação de doadores e recebedores de enxertos. A tipagem tecidual, também denominada tipagem de HLA, normalmente é realizada por sequenciamento molecular (baseado em PCR) dos alelos HLA ou por métodos sorológicos (lise de células individuais por painéis de anticorpos anti-HLA). Tirosinoquinase de Bruton (Btk, do inglês Bruton’s tyrosine kinase) Uma família Tec de tirosinoquinase que é essencial para a maturação da célula B. Mutações no gene que codifica a Btk causam agamaglobulinemia ligada ao X, uma doença caracterizada por falha das células B em maturarem além do estágio de célula pré-B. Tolerância Irresponsividade do sistema imune adaptativo aos antígenos, como resultado da inativação ou morte de linfócitos específicos para antígeno, induzida pela exposição aos antígenos. A tolerância aos próprios antígenos é uma característica normal do sistema imune adaptativo, mas a tolerância aos antígenos estranhos pode ser induzida sob certas condições de exposição ao antígeno. Tolerância central Uma forma de autotolerância induzida nos órgãos linfoides germinativos (centrais) como consequência do reconhecimento, pelos linfócitos imaturos autorreativos, dos próprios antígenos e levando subsequentemente à sua morte ou inativação. A tolerância central previne a emergência dos linfócitos com receptores de alta afinidade para os próprios antígenos que são expressos na medula óssea e no timo. Tolerância imunológica Ver tolerância. Tolerância oral Supressão das respostas imunes sistêmica humoral e mediada por célula a um antígeno após a administração oral daquele antígeno como resultado de anergia de células T antígeno-específicas ou produção de citocinas imunossupressoras, tais como fator de transformação de crescimento-β. A tolerância oral é um possível mecanismo para a prevenção das respostas imunes aos antígenos alimentares e a bactérias que normalmente residem como comensais no lúmen intestinal. Tolerância periférica Irresponsividade aos próprios antígenos que estão presentes nos tecidos periféricos e não nos órgãos linfoides geradores. A tolerância periférica é induzida pelo reconhecimento de antígenos sem níveis adequados de coestimuladores necessários para a ativação do linfócito ou pela estimulação persistente ou repetida por esses autoantígenos. Tolerógeno Antígeno que induz tolerância imunológica, contrapondo-se a um imunógeno, que induz resposta imune. Muitos antígenos podem ser tolerógenos ou imunógenos, dependendo de como eles são administrados. As formas tolerogênicas dos antígenos incluem grandes doses de proteínas administradas sem adjuvantes e antígenos oralmente administrados. Transcriptase reversa Uma enzima codificada por retrovírus, como HIV, que sintetiza uma cópia de DNA do genoma viral a partir de um template genômico de RNA. A transcriptase reversa purificada é muito usada na pesquisa em biologia molecular para fins de clonagem de DNAs complementares que codificam um gene de interesse a partir do RNA mensageiro. Os inibidores da transcriptase reversa são utilizados como fármacos para tratar a infecção por HIV-1. Transferência adaptativa Processo de transferência de células de um indivíduo para outro ou de volta ao mesmo indivíduo após expansão e ativação in vitro. A transferência adaptativa é usada na pesquisa para se definir o papel de uma população células particular (p. ex., células T) na resposta imune. Clinicamente, a transferência adaptativa de linfócitos T reativos a tumores e células dendríticas apresentadoras de antígenos é usada na terapia experimental do câncer e pesquisas de transferência adaptativa de células T regulatórias estão em desenvolvimento. Transfusão Transplante de células sanguíneas circulantes, plaquetas ou plasma, de um indivíduo para outro. As transfusões são realizadas para tratar a perda sanguínea ocorrida por hemorragia ou a deficiência de um ou mais tipos celulares sanguíneos resultante de produção inadequada ou destruição excessiva. Translocação cromossômica Anormalidade cromossômica na qual um segmento de um cromossoma é transferido para outro. Muitas doenças malignas de linfócitos estão associadas a translocações cromossômicas envolvendo o lócus de Ig ou TCR e um segmento cromossômico contendo um oncogene celular. Transplante alogênico Transplante de um órgão ou tecido de um doador que é da mesma espécie, mas geneticamente não idêntico ao recebedor (também chamado de alotransplante). Transplante autólogo Transplante de tecido ou órgão no qual o doador e o recebedor são o mesmo indivíduo. Transplantes autólogos de medula óssea e pele são realizados na clínica médica. Transplante de célula-tronco hematopoética Transplante de célula-tronco hematopoética coletada do sangue ou medula óssea. É clinicamente realizado para tratar distúrbios hematopoéticos ou linfopoéticos e doenças malignas e também é usado em vários experimentos imunológicos em animais. Transplante de medula óssea Ver transplante de célula-tronco hematopoética. Transplante Processo de transferência de células, tecidos ou órgãos (i.e., enxertos) de um indivíduo para outro ou de um local para outro no mesmo indivíduo. O transplante é usado para o tratamento de uma variedade de doenças nas quais existe um distúrbio funcional de um tecido ou órgão. A principal barreira para o sucesso no transplante entre indivíduos é a reação imunológica (rejeição) ao enxerto transplantado. Transportador associado ao processamento de antígeno (TAP, do inglês transporter associates with antigen processing) Um transportador peptídico dependente de trifosfato de adenosina (ATP) que medeia o transporte ativo de peptídios do citosol para o local de ligação das moléculas de MHC de classe I dentro do retículo endoplasmático. O TAP é uma molécula heterodiméricas composta de polipeptídios TAP-1 e TAP-2, ambos codificados por genes no MHC. Pelo fato de os peptídios serem necessários para a montagem estável das moléculas de MHC de classe I, os animais deficientes em TAP expressam poucas moléculas de MHC de classe I de superfície celular, o que resulta em desenvolvimento e ativação de células T CD8 + reduzidos. Troca de classe de cadeia pesada (isotipo) Processo pelo qual um linfócito B troca de classe, ou isotipo, de anticorpo que ele produz, de IgM para IgG, IgE ou IgA, sem trocar a especificidade do antígeno do anticorpo. A troca de classe de cadeia pesada é estimulada por citocinas e ligantes CD40 expressos pelas células T auxiliares e envolve a recombinação de segmentos VDJ de células B com redução de segmentos de genes de cadeia pesada. Troca de recombinação O mecanismo molecular da troca de isotipo Ig no qual o rearranjo do segmento do gene VDJ em uma célula B produtora de anticorpo se recombina com um gene C e o gene ou genes C intervenientes são deletados. Os eventos de recombinação de DNA na troca de recombinação são disparados por CD40 ou citocinas e envolvem sequências de nucleotídios denominadas como regiões de troca, localizadas nos íntrons da terminação 5’ de cada lócus CH . Ubiquitinação Ligação covalente de uma ou várias cópias de um pequeno polipeptídio denominado ubiquitina a uma proteína. A ubiquitinação frequentemente serve para marcar proteínas para a degradação proteolítica pelos lisossomas ou proteassomas, este último sendo o passo crítico na via de MHC de classe I do processamento e apresentação de antígeno. Urticária Inchaço e vermelhidão transientes e localizados da pele, causados pelo extravasamento de fluido e proteínas plasmáticas de pequenos vasos para a derme e durante uma reação de hipersensibilidade imediata. Vacina Uma preparação de antígeno microbiano, frequentemente combinada com adjuvantes, que é administrada aos indivíduos para induzir imunidade protetora contra infecções microbianas. O antígeno pode ser na forma viva, mas microrganismos avirulentos, microrganismos mortos, componentes macromoleculares purificados de um microrganismo ou um plasmídio que contenha um DNA complementar que codifica um antígeno microbiano também podem ser utilizados. Vacina com vírus vivo Uma vacina composta com a forma de um vírus vivo, mas não patogênico (atenuado). Os vírus atenuados carreiam mutações que interferem no ciclo de vida viral ou sua patogênese. Como as vacinas de vírus vivos normalmente infectam as células recebedoras, elas podem estimular efetivamente as respostas imunes, tais como a resposta CTL, que é ótima para proteção contra infecção viral selvagem. Uma vacina de vírus vivo comumente utilizada é a vacina Sabin com poliovírus. Vacina de antígeno purificado (subunidade) Uma vacina composta de antígenos purificados ou subunidades de microrganismos. Exemplos deste tipo de vacina incluem os toxoides de difteria e tetânico, vacinas de polissacarídio de pneumococcus e Haemophilus influenzae e vacinas de polipeptídios purificados contra vírus da hepatite B e vírus da influenza. Vacinas de antígenos purificados podem estimular anticorpos e respostas de células T auxiliares, mas elas tipicamente não geram respostas CTL. Vacina de DNA Vacina composta de plasmídio bacteriano contendo um DNA complementar codificando um antígeno proteico. As vacinas de DNA presumivelmente funcionam porque as APCs profissionais são transfectadas in vivo pelo plasmídio e expressam peptídios imunogênicos que elicitam respostas específicas. Além disso, o DNA do plasmídio contém nucleotídios CpG que agem como potentes adjuvantes. Vacina sintética Vacinas compostas de antígenos derivados de DNA recombinante. As vacinas sintéticas para vírus da hepatite B e vírus herpes simples estão atualmente em uso. Variação antigênica Processo pelo qual antígenos expressos pelos microrganismos podem se alterar em razão de vários mecanismos genéticos e, assim, permitir aos microrganismos evadirem das respostas imunes. Um exemplo de variação antigênica é a mudança nas proteínas da superfície do vírus da influenza, hemaglutinina e neuraminidase, que requer uso de novas vacinas a cada ano. Varíola Doença causada pelo vírus da varíola. A varíola foi a primeira doença infecciosa prevenida pela vacinação e a primeira doença a ser completamente erradicada após um programa mundial de vacinação. Vesícula de classe II (CIIV, do inglês class II vesicle) Uma organela ligada à membrana e identificada nas células B murinas que é importante na via de MHC de classe II na apresentação de antígenos. A CIIV é similar ao compartimento de MHC de classe II (MIIC) identificado em outras células e contém todos os componentes necessários para a formação de complexos de antígenos peptídicos e moléculas de MHC de classe II, incluindo enzimas que degradam os antígenos proteicos, moléculas de classe II, cadeia invariável e HLA-DM. Via alternativa de ativação do complemento Uma via de ativação do sistema complemento independente de anticorpo que ocorre quando a proteína C3b se liga às superfícies da célula microbiana. A via alternativa é um componente do sistema imune inato e medeia as respostas inflamatórias à infecção, bem como a lise direta de microrganismos. Via da lectina da ativação do complemento Uma via da ativação do complemento ativada pela ligação de polissacarídios microbianos às lectinas circulantes, tais como MBL. A MBL é estruturalmente similar à C1q e ativa o complexo de enzima C1r-C1s (tipo C1q) ou outra serino-esterase, denominada serino-esterase associada à proteína de ligação à manose. Os passos restantes da via da lectina, iniciando-se com a clivagem de C4, são os mesmos da via clássica. Via de sinalização JAK-STAT Uma via de sinalização iniciada pela ligação de citocina aos receptores de citocina de tipo I e tipo II. Esta via envolve sequencialmente a ativação de receptor associado a Janus quinase (JAK) tirosinoquinase, fosforilação de tirosina mediada por JAK das porções citoplasmáticas dos receptores de citocina, acoplamento de transdutores de sinal e ativadores de transcrição (STATs) às cadeias fosforiladas do receptor, fosforilação de tirosina mediada por JAK das STATs associadas, dimerização e translocação nuclear das STATs e ligação da STAT às regiões regulatórias de genes-alvo, causando ativação transcricional daqueles genes. Vigilância imune Conceito de que as funções do sistema imune são a de reconhecer e destruir clones de células transformadas antes de estes crescerem em tumores e a de matar tumores após eles se formarem. O termo vigilância imune algumas vezes é usado de modo genérico para descrever a função de linfócitos T em detectar e destruir qualquer célula, não necessariamente uma célula tumoral, que está expressando antígenos estranhos (p. ex., microbiano). Vírus Um organismo parasita intracelular obrigatório, primitivo ou partícula infecciosa que consiste em um genoma de ácido nucleico simples empacotado em um capsídeo proteico, algumas vezes circundado por um envelope membranar. Muitos vírus animais patogênicos causam uma grande variedade de doenças. As respostas imunes humorais aos vírus podem ser efetivas no bloqueio da infecção das células. As células NK e CTLs são necessárias para matar as células ainda infectadas. Vírus da imunodeficiência humana (HIV, do inglês human immunodeficiency virus) O agente etiológico da AIDS. O HIV é um retrovírus que infecta uma variedade de tipos celulares, incluindo células T auxiliares expressando CD4, macrófagos e células dendríticas, e causa destruição crônica e progressiva do sistema imune. Vírus da imunodeficiência símia Um lentivírus intimamente relacionado com o HIV-1 que causa doença similar à AIDS em macacos. Vírus Epstein-Barr (EBV, do inglês Epstein-Barr virus) Um vírus de dupla hélice de DNA da família do herpes-vírus que é o agente etiológico da mononucleose infecciosa e está associado a alguns tumores malignos de célula B e carcinoma nasofaríngeo. O EBV infecta linfócitos B e algumas células epiteliais por ligação específica a CR2 (CD21). Western blot Uma técnica imunológica para determinar a presença de uma proteína em amostra biológica. O método envolve separação de proteínas na amostra por eletroforese, transferência da proteína do gel de eletroforese para a membrana de suporte, por meio de ação capilar (blotting), e, finalmente, a detecção da proteína pela ligação de um anticorpo específico para aquela proteína e marcado enzimaticamente ou radioativamente. XBP-1 Um fator de transcrição que é necessário para a resposta da proteína desenovelada e o desenvolvimento do plasmócitos. Xenoantígeno Antígeno em um enxerto de outra espécie. Xenoenxerto (enxerto xenogênico) Órgão ou tecido do enxerto derivado de uma espécie diferente da do recebedor. O transplante de enxertos xenogênicos (p. ex., de um porco) para humanos não é uma prática devido a problemas especiais relacionados com a rejeição imunológica. Xenorreativo Descrição de uma célula T ou anticorpo que reconhece e responde a um antígeno em um enxerto de outra espécie (um xenoantígeno). A célula T pode reconhecer uma molécula de MHC xenogênica intacta ou um peptídio derivado de uma proteína xenogênica ligada à própria molécula de MHC. Zona marginal Uma região periférica dos folículos linfoides esplênicos contendo macrófagos que são particularmente eficientes na retenção de antígenos polissacarídicos. Tais antígenos podem persistir por prolongados períodos nas superfícies dos macrófagos da zona marginal, onde eles são reconhecidos pelas células B específicas, ou podem ser transportados para dentro dos folículos. 

Fonte: Livro Imunologia Celular e Molecular - 8ª Ed.

Autores: Abul Lichtman, Andrew Abbas